对小鼠的新研究发现细胞间通讯的扩展推动了胰腺癌的早期发展

对癌症的讨论通常强调通过改变细胞蛋白质的正常功能来驱动疾病的基因突变。 例如，KRAS 通常作为细胞增殖的开/关开关，但该基因的突变——常见于肺癌、结直肠癌和胰腺癌——导致该开关保持打开状态。

然而突变只是故事的一半。

这些基因突变与外部因素(例如导致炎症的组织损伤)之间的相互作用以促进癌症出现和失控生长的方式重塑细胞的身份及其局部环境。

在胰腺癌中，这些变化开始迅速发生——在组织损伤后 24 至 48 小时内。它们的发生是可以预见的。它们极大地扩展了一些细胞与附近细胞交流和相互作用的能力。

这些是5 月 11 日发表在 《科学》杂志 上的一项新研究的发现，该研究 由 斯隆凯特琳 纪念癌症中心 (MSK) 斯隆凯特琳研究所和巴塞罗那 IRB 的研究人员领导的一个国际研究小组进行。该研究结合了复杂的基因工程小鼠模型和先进的计算方法，绘制出导致胰腺导管腺癌 (PDAC)(最常见的胰腺癌类型)的最早细胞状态。

根据胰腺癌行动网络的数据，虽然近年来胰腺癌的五年生存率一直在缓慢上升，但仍然很低——仅为 12%。这种疾病通常直到癌症处于晚期才被发现，并且部分归功于治疗其他类型癌症的进步，胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因。

该研究不仅旨在阐明导致胰腺癌的难以研究的早期细胞事件，而且还旨在寻找在疾病早期阶段进行医学干预的潜在机会。

可塑性如何导致癌症

细胞摆脱其原始身份并适应的能力称为可塑性。研究人员发现，炎症会增强这种可塑性。

“与正常细胞相比，这些癌前细胞获得了发送和接收更多信号的能力，” 该论文的两位资深作者之一、计算生物学家Dana Pe'er 博士说。“而且我们看到这不是随机的——它是有组织的。当你在不同的老鼠身上进行实验时，你会看到相同的模式一遍又一遍地出现。”

该研究由共同第一作者 、Pe'er 实验室的博士生 Cassandra Burdziak和Direna Alonso-Curbelo 博士领导。，共同资深作者Scott Lowe 博士实验室的前成员 ，她现在在 IRB Barcelona 领导自己的实验室。

为了研究可塑性对表达 KRAS 突变版本的细胞的起源和影响，科学家们使用基因工程小鼠模型对正常、发炎、癌前和恶性组织进行了单细胞分析，该模型旨在准确重建胰腺癌的许多方面在人类中——从最早的开始到转移。

“这些模型使我们能够捕捉到胰腺上皮细胞从健康状态向恶性状态发展时的最早变化，”霍华德休斯医学研究所研究员兼斯隆癌症生物学和遗传学项目主席 Lowe 博士说。凯特林研究所。单细胞分析使研究人员能够梳理胰腺内各个细胞亚群在每个进展阶段的特征，以及它们的相互作用如何进一步推动进展。

“这个项目需要大量的计算创新，其中大部分由 Cassandra 领导，”Pe'er 指出，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员，也是斯隆凯特琳研究所计算和系统生物学项目的负责人。“我们必须发明一些新方法来回答通常不会问到的关于可塑性、细胞间通讯和肿瘤进展的问题。”

例如，该团队发明了一种新的分类分数来衡量细胞的可塑性。

该团队还发现可塑性的增加导致与细胞间通讯相关的基因增强：比如那些编码配体和受体的基因。

“基本上，这些基因使细胞能够发送和接收来自其环境和其他细胞的信号，”Pe'er 说。“这使细胞能够响应正常细胞无法响应的信号。它们还具有增强的与免疫细胞交流的能力，因此，这些细胞周围的免疫系统开始发生变化。”

此外，研究人员能够确定一些细胞亚群(其中一些非常罕见)转变为主要的交流中心，驱动导致胰腺癌发生和发展的反馈回路。

该研究代表了 Alonso-Curbelo 博士发起的研究的高潮，Alonso-Curbelo 博士长期以来一直对详述炎症促进癌症发生的分子机制感兴趣。

“这项工作是实验科学和计算科学之间的真正合作，”Alonso-Curbelo 博士说。

计算模型通过后续实验进行了验证。“例如，成像向我们展示了计算方法所说的相互交谈的细胞群在组织中彼此之间的距离明显更近，”Burdziak 说。

通过进一步的实验，该团队能够证明这些对话推动了癌症的发展。

“我们开发了新的小鼠模型来专门阻断与肿瘤可塑性相关的细胞间信号传导，”Alonso-Curbelo 博士说。“这些分析表明，这些广泛的通信网络指导小鼠胰腺肿瘤的形成。”

走向临床应用

总的来说，这项研究提供了一个新的、详细的理解，即携带 KRAS 基因突变拷贝的细胞在受到炎症影响时如何获得可塑性并推动癌症的进展。

“这提供了一个路线图，可以帮助制定策略，在胰腺肿瘤达到无法治愈的阶段之前检测甚至可能预防它们，”Lowe 博士说。“了解细胞间通讯网络如何推动胰腺癌的发生，有望开发出阻止或减缓早期癌症进展，甚至可能是更晚期疾病的疗法。”