DNA修复如何出错并导致疾病

我们通常会了解导致疾病的原因。例如，我们知道癌症是由基因组关键位置的突变引起的，导致细胞生长失控。我们知道，亨廷顿舞蹈症和其他导致肌肉萎缩以及失去协调和平衡的疾病的发作与短的、重复的 DNA 序列的扩展有关。

我们不知道的是这些遗传事件是如何发生的。在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，塔夫茨大学生物系教授兼系主任 Catherine Freudenreich 及其研究团队揭示了 DNA 修复的自然过程失败和突变产生的机制，为理解开辟了潜在途径许多疾病的起源和治疗它们的疗法的发展。

“我们每个人每天都会发生数千次 DNA 断裂和修复事件，”Freudenreich 说。“大多数时候，维修会按应有的方式进行。但我们现在更好地理解了事情是如何出错的，我们可以将这些知识应用到新的治疗策略中。”

Freudenreich 实验室的博士后研究员 Erica Polleys专注于在亨廷顿舞蹈症中发现的基因重复——在 DNA 的一条链上重复 60 个或更多拷贝的序列胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，或 CAG，胞嘧啶-互补链上的胸腺嘧啶-鸟嘌呤或 CTG。

Polleys 说：“我们对酵母进行了改造，使其具有 CAG 重复序列，因为它们的细胞在许多方面与人类细胞相似，而且易于使用，我们可以使用简单的模型生物来揭示细胞如何处理修复重复序列附近的断裂和错误，并利用这些知识来了解亨廷顿舞蹈症或癌症等人类疾病是如何发展的。”

人们普遍认为，DNA 重复可以形成从 DNA 线性链分支出来的结构，就像绳索或软管如果缠绕得太紧会形成分支扭曲一样。这些分支形成自然复制和修复的障碍，并在基因组中引入错误。

Freudenreich 和 Polley 对亨廷顿病样重复序列附近 DNA 修复机制的检查表明，重复序列的数量会扩大或收缩，这取决于正在修复的双链 DNA 的哪条链。

当链的 CAG 侧在修复过程中被移除时，重复序列收缩，DNA 面临大量缺失的风险，这通常对细胞是致命的。当其互补的 CTG 链被移除和修复时，重复序列会扩展，但一次只能扩展一个或两个拷贝。研究人员假设这就是重复在亨廷顿病患者的神经元中积累的方式。

一个关键的观察是，当重复作为单链 DNA 暴露时，扩展重复附近的 DNA 断裂发生得更频繁，这在许多修复过程中都会发生。这个“脆弱位点”会导致附近重要基因的缺失，从而杀死细胞，或导致癌症等疾病。

DNA 脆弱性可能发生在使 DNA 形成分支扭曲的其他序列附近。基因组分析可以揭示更多导致癌症的突变热点，或导致许多衰老状况的修复错误的积累。

观察重复长度的变化提供了更多关于正在发生的事情的细节，而不是它是如何发生的。塔夫茨团队进一步剖析了修复机制，删除了一些蛋白质，以了解它们如何影响酵母基因组的脆弱性。

去除一种蛋白质会导致其他蛋白质的更快募集，这些蛋白质会解开 DNA，从而导致更成功的修复。发现了第二种蛋白质，它可能有助于在修复 DNA 时稳定 DNA，例如在软管上套上套管以防止其扭曲。

研究人员指出了这些酵母蛋白在人类中的等价物，它们的抑制或增强可能会导致癌症或 DNA 重复疾病(如亨廷顿舞蹈症、强直性肌营养不良和弗里德里希共济失调)患者的 DNA 修复和复制更安全。