科学家发现语言基因突变如何导致语言障碍

一种名为 Foxp2 的基因突变与一种称为失用症的语言障碍有关，这种语言障碍导致难以发出声音序列。麻省理工学院和国立阳明交通大学的一项新研究揭示了这种基因如何控制产生语言的能力。

在对小鼠的研究中，研究人员发现 Foxp2 的突变会破坏大脑纹状体中树突和神经元突触的形成，这在控制运动中起着重要作用。带有这些突变的小鼠也表现出它们产生高频声音的能力受损，这些高频声音是它们用来与其他小鼠交流的。

研究人员发现，这些故障的出现是因为 Foxp2 突变阻止了运动蛋白的正确组装，运动蛋白在细胞内移动分子。

“这些老鼠的发声异常，纹状体中有许多细胞异常，”麻省理工学院教授、麻省理工学院麦戈文脑研究所成员、该论文的作者 Ann Graybiel 说。“这是一个令人兴奋的发现。谁会想到语言问题可能来自细胞内的小马达?”

国立阳明交通大学教授 Fu-Chin Liu PhD '91 是这项研究的资深作者，该研究今天发表在Brain杂志上。Liu 和 Graybiel 还在 2016 年共同研究了 Foxp2 与自闭症谱系障碍之间的潜在联系。新Brain论文的主要作者是国立阳明交通大学的 Xiao-Ying Kuo 和 Shih-Yun Chen。

语音控制

患有 Foxp2 相关性失用症的儿童往往比其他儿童更晚开始说话，而且他们的讲话往往难以理解。这种疾病被认为是由控制嘴唇、嘴巴和舌头运动的大脑区域(例如纹状体)的损伤引起的。Foxp2 也在斑胸草雀等鸣禽的大脑中表达，对这些鸟类学习歌曲的能力至关重要。

Foxp2 编码一个转录因子，这意味着它可以控制许多其他靶基因的表达。许多物种表达 Foxp2，但人类有一种特殊形式的 Foxp2。在 2014 年的一项研究中，Graybiel 及其同事发现了证据表明，人类形式的 Foxp2 在小鼠中表达时，允许小鼠加速从陈述式学习到程序式学习的转变。

在那项研究中，研究人员表明，经过改造以表达人类版本 Foxp2 的小鼠(与小鼠版本仅两个 DNA 碱基对不同)在学习迷宫和执行其他需要将重复动作转化为行为例程的任务方面要好得多。具有类人 Foxp2 的小鼠在纹状体中也有更长的树突——帮助神经元形成突触的细长延伸，这与习惯形成和运动控制有关。

在这项新研究中，研究人员想探索与失用症相关的 Foxp2 突变如何影响言语产生，使用小鼠的超声波发声作为言语的代表。许多啮齿动物和蝙蝠等其他动物会发出这些声音来相互交流。

虽然之前的研究(包括 Liu 和 Graybiel 在 2016 年的工作)表明 Foxp2 会影响树突生长和突触形成，但其发生机制尚不清楚。在刘领导的新研究中，研究人员调查了一种提出的机制，即 Foxp2 影响运动蛋白。

这些分子马达之一是动力蛋白复合物，这是一大群蛋白质，负责沿着细胞内的微管支架穿梭分子。

“各种各样的分子被分流到我们细胞的不同位置，神经元也是如此，”Graybiel 说。“有一群微小的分子可以在细胞质中移动分子或将它们放入细胞膜中。在神经元中，它们可能会将分子从细胞体一直传送到轴突。”

微妙的平衡

动力蛋白复合物由其他几种蛋白质组成。其中最重要的是一种叫做 dynactin1 的蛋白质，它与微管相互作用，使动力蛋白马达能够沿着微管移动。在这项新研究中，研究人员发现 dynactin1 是 Foxp2 转录因子的主要靶标之一。

研究人员专注于纹状体，这是 Foxp2 最常见的区域之一，并表明 Foxp2 的突变版本无法抑制 dynactin1 的产生。如果没有适当的制动，细胞会产生过多的 dynactin1。这扰乱了动力蛋白-动力蛋白 1 的微妙平衡，从而阻止动力蛋白马达沿微管移动。

需要这些马达来穿梭分子，这些分子是树突生长和树突上突触形成所必需的。由于这些分子滞留在细胞体中，神经元无法形成突触来产生使语言产生成为可能所需的适当电生理信号。

携带 Foxp2 突变版本的小鼠具有异常的超声波发声，其频率通常在 22 至 50 千赫兹左右。研究人员表明，他们可以通过关闭编码 dynactin1 的基因来逆转这些发声障碍和分子运动活动、树突生长和电生理活动的缺陷。

Foxp2 的突变也可能通过 Liu 和 Graybiel 之前在 2016 年论文中研究的机制以及许多其他研究小组现在正在探索的机制导致自闭症谱系障碍和亨廷顿舞蹈症。Liu 的实验室还在研究大脑底丘脑核中异常 Foxp2 表达作为帕金森病可能因素的潜在作用。