科学家发现葡萄糖在大脑活动中的关键作用

人脑爱吃甜食，每天燃烧身体近四分之一的糖分能量或葡萄糖。现在，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员对神经元(通过大脑发送电信号的细胞)如何消耗和代谢葡萄糖，以及这些细胞如何适应葡萄糖短缺有了新的认识。

此前，科学家们曾怀疑大脑使用的大部分葡萄糖是由其他称为神经胶质细胞的脑细胞代谢的，这些细胞支持神经元的活动。

“我们已经知道大脑需要大量的葡萄糖，但一直不清楚神经元本身有多少依赖葡萄糖，以及它们使用什么方法来分解糖分，”Gladstone 和 PhD 副研究员、医学博士 Ken Nakamura 说。发表在《细胞报告》杂志上的这项新研究的资深作者。“现在，我们对使神经元运行的基本燃料有了更好的理解。”

过去的研究已经证实，大脑对葡萄糖的摄取在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的早期阶段会减少。新发现可能会导致发现针对这些疾病的新治疗方法，并有助于更好地了解如何随着年龄的增长保持大脑健康。

单糖

我们吃的许多食物都会分解成葡萄糖，葡萄糖储存在肝脏和肌肉中，在全身穿梭，并被细胞代谢，为维持我们生命的化学反应提供动力。

长期以来，科学家们一直在争论大脑中的葡萄糖会发生什么变化，许多人认为神经元本身不会代谢糖分。相反，他们提出神经胶质细胞消耗大部分葡萄糖，然后通过传递一种叫做乳酸的葡萄糖代谢产物间接地为神经元提供能量。然而，支持这一理论的证据很少——部分原因是科学家很难在实验室中培养不含神经胶质细胞的神经元。

Nakamura 的小组使用诱导多能干细胞(iPS 细胞)来产生纯人类神经元，从而解决了这个问题。IPS 细胞技术使科学家能够将从血液或皮肤样本中收集的成体细胞转化为体内的任何细胞类型。

然后，研究人员将神经元与一种他们可以追踪的标记形式的葡萄糖混合，即使它被分解了。该实验表明，神经元本身能够吸收葡萄糖并将其加工成更小的代谢物。

为了准确确定神经元如何使用代谢葡萄糖的产物，该团队使用 CRISPR 基因编辑从细胞中去除了两种关键蛋白质。其中一种蛋白质使神经元能够输入葡萄糖，另一种蛋白质是糖酵解所必需的，糖酵解是细胞通常代谢葡萄糖的主要途径。去除这些蛋白质中的任何一种都可以阻止分离的人类神经元中葡萄糖的分解。

“这是迄今为止最直接、最清晰的证据，表明神经元正在通过糖酵解代谢葡萄糖，并且它们需要这种燃料来维持正常的能量水平，”加州大学旧金山分校神经病学系副教授 Nakamura 说。

促进学习和记忆

Nakamura 的小组接下来转向小鼠，以研究活体动物神经元葡萄糖代谢的重要性。他们对动物的神经元——但不是其他脑细胞类型——进行了工程改造，使其缺乏葡萄糖输入和糖酵解所需的蛋白质。结果，老鼠随着年龄的增长出现了严重的学习和记忆问题。

Nakamura 解释说，这表明神经元不仅能够代谢葡萄糖，而且还依赖糖酵解来维持正常功能。

“有趣的是，我们在糖酵解受损的小鼠身上看到的一些缺陷在雄性和雌性之间有所不同，”他补充道。“需要更多的研究来理解为什么会这样。”

加州大学旧金山分校副教授、新作品的共同通讯作者 Myriam M. Chaumeil 博士一直在开发专门的神经成像方法，该方法基于一种称为超极化碳 13 的新技术，可揭示某些分子产物的水平。她的团队的成像显示了当神经元中的糖酵解被阻断时，小鼠大脑的新陈代谢是如何变化的。

“这种神经成像方法提供了关于大脑新陈代谢的前所未有的信息，”Chaumeil 说。“代谢成像为基础生物学提供信息和改善临床护理的前景是巨大的;还有很多有待探索。”

成像结果有助于证明神经元通过活体动物的糖酵解代谢葡萄糖。他们还展示了 Chaumeil 的成像方法在研究患有阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的人类中葡萄糖代谢如何变化的潜力。

最后，Nakamura 和他的合作者探讨了当神经元无法通过糖酵解获取能量时如何适应——某些脑部疾病可能就是这种情况。

事实证明，神经元使用其他能源，例如相关的糖分子半乳糖。然而，研究人员发现，半乳糖作为能量来源的效率不如葡萄糖，而且它不能完全补偿葡萄糖代谢的损失。

“我们开展的研究为更好地了解葡萄糖代谢如何变化和导致疾病奠定了基础，”Nakamura 说。

他的实验室正计划与 Chaumeil 的团队合作，在未来研究神经元葡萄糖代谢如何随着神经退行性疾病而变化，以及基于能量的疗法如何靶向大脑以增强神经元功能。