一个额外的基因增加了唐氏综合症小鼠大脑中的抑制信号

根据密歇根大学 Bing Ye 于4 月 20日在开放获取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究，控制皮层中突触形成的基因的额外副本会导致过度抑制信号，并可能导致唐氏综合症, 和同事。这一发现可能有助于解释该综合征的一些神经系统后果。

唐氏综合症是由 21 号染色体的三体性引起的，其中个体拥有该染色体的三个而不是两个拷贝。21 号染色体上每个基因的较高剂量具有多种影响，包括神经学影响，但目前尚不清楚 200-300 个基因中的哪些基因确切负责该病症的哪些症状。

以前的工作，包括新研究的作者，已经表明编码唐氏综合症细胞粘附分子 (DSCAM) 的基因可能至少参与了一些神经学影响，因为动物模型中水平升高会影响突触前末梢(区域)的大小向下游神经元受体释放神经递质的神经元)。

在大脑中，GABA 能突触释放 GABA，这是一种抑制性神经递质，可减少其下游目标的发射。Ye 和他的同事询问 DSCAM 三倍化对大脑外层新皮质中的 GABA 能神经元有什么影响。他们将一只携带相当于小鼠 21 号染色体三体性(用作唐氏综合症模型)的雌性小鼠与一只携带一个正常 DSCAM 基因和一个非功能性突变基因的二体(整倍体)雄性小鼠杂交。因此，后代包括具有两个 DSCAM 功能拷贝的整倍体小鼠(有效正常小鼠)、具有三个功能 DSCAM 拷贝的三体小鼠(模拟唐氏综合症)和具有两个 DSCAM 功能拷贝的三体小鼠(即 DSCAM 有效正常，但不适用于 21 号染色体的其余部分)。

他们发现，具有三个功能性 DSCAM 基因拷贝的小鼠在新皮质的目标神经元上形成突触的 GABAergic 末端数量增加。尽管大脑中淀粉样前体蛋白 (APP) 水平升高，但具有两个功能性 DSCAM 基因的小鼠具有正常数量的末端，这是 21 三体的另一个生化结果(由于 APP 基因的三倍体)。

在功能上也可以看到基因三倍化的影响——具有三个基因拷贝的小鼠在新皮层的目标区域有更多的抑制信号，这表明过度的 DSCAM 是这种增加的 GABA 能突触传递以及更高数量的神经元突触传递的原因。 GABA 能神经末梢。作者发现，如果它们阻止正常水平的 DSCAM 的产生，它们可能会引发相反的效果(即减少神经末梢和丧失 GABA 能信号)。

“改变的 DSCAM 表达与多种脑部疾病有关，”叶说，包括唐氏综合症、自闭症谱系障碍、顽固性癫痫和双相情感障碍。“我们的结果表明，DSCAM 水平失调可能是这些情况下 GABA 能功能障碍的常见致病驱动因素。”

Ye 补充说：“这项研究表明，唐氏综合症小鼠模型的大脑皮层存在过度抑制连接，并证明DSCAM基因的额外拷贝是原因。”