纳米粒子激发对肿瘤的免疫反应但避免副作用

刺激人体免疫系统攻击肿瘤的抗癌药物是治疗多种癌症的一种很有前途的方法。然而，其中一些药物在静脉内给药时会产生过多的全身炎症，因此对患者使用有害。

麻省理工学院的研究人员现在想出了一种可能的方法来绕过这个障碍。在一项新的研究中，他们表明，当免疫刺激前体药物——需要在体内激活的非活性药物——被调整到最佳激活时间时，这些药物会激发免疫系统攻击肿瘤，而不会出现药物活性形式时出现的副作用给出。

研究人员基于一类称为咪唑并喹啉 (IMD) 的化合物设计了具有类似洗瓶刷结构的前药。用这些经过优化的活化动力学设计的洗瓶刷前药治疗的小鼠显示出肿瘤生长显着减少，并且没有副作用。研究人员希望这种方法可用于增强癌症患者的免疫系统反应，尤其是与其他免疫治疗药物或癌症疫苗联合使用时。

“我们的洗瓶刷前药库使我们能够展示控制免疫疗法动力学的免疫效应，使我们能够增强免疫反应，同时最大限度地减少副作用，”该研究的主要作者、麻省理工学院研究生 Sachin Bhagchandani 说。“这种方法为想要将毒性与一些有前途的免疫治疗药物分离的科学家开辟了道路。”

麻省理工学院化学教授 Jeremiah Johnson 和在麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系任职的 Underwood-Prescott 教授 Darrell Irvine 是该论文的资深作者，该论文今天发表在《科学进展》上。Irvine 还是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的副主任，以及麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学 Ragon 研究所的成员。

量身定制的前药

称为 IMD 的有机分子与称为 Toll 样受体的细胞受体结合，这些受体存在于巨噬细胞和先天免疫系统的其他细胞上。当被激活时，这些细胞开始产生细胞因子和其他炎症分子。

1997 年，FDA 批准了外用 IMD 药物来治疗某些类型的皮肤癌。从那时起，许多其他 IMD 药物已在针对多种类型癌症的临床试验中进行了测试，但均未获得批准，部分原因是这些药物会产生过多的全身炎症。

麻省理工学院的团队着手探索 IMDs 的前药是否可以减少这些副作用，IMDs 在肿瘤微环境中被灭活直到“开启”。近年来，约翰逊的实验室开发了一种形状像洗瓶刷的新型前药平台。这些纳米级的圆柱形结构由从中央主链延伸的链组成，使分子具有类似洗瓶刷的结构。灭活药物通过定义活性 IMD 释放速率的可裂解接头沿着洗瓶刷主链结合。

研究人员生成并比较了六种仅释放率不同的瓶刷前药，以研究前药激活动力学如何影响抗肿瘤反应。使用这些洗瓶刷前药，研究人员希望他们能够将活性 IMD 递送至肿瘤，同时避免释放到血液中。

“我们能够合成六种具有相同大小和形状的洗瓶刷前药，这使我们能够将释放动力学作为关键变量进行分离和研究。令人兴奋的是，我们发现有可能确定限制 IMD 暴露于全身的前药结构，从而避免毒性，并在肿瘤中激活以产生抗肿瘤功效，”约翰逊说。

在细胞和小鼠的初步研究中，研究人员发现，激活最快的前药确实会引起免疫相关的副作用，包括体重减轻和细胞因子水平升高。然而，中速和慢速发行的版本并没有产生这些效果。

然后，研究人员在两种不同的结肠癌小鼠模型中测试了 IMD 洗瓶刷前药。因为前药非常小(大约 10 纳米)，它们能够有效地在肿瘤中积累。一旦到达那里，它们就会被先天免疫细胞吸收，在那里它们的接头被切割。由此产生的活性 IMD 释放导致免疫细胞释放细胞因子和其他分子，从而创造促炎环境。这一系列事件激活附近的 T 细胞来攻击肿瘤。

在这两种模型中，用洗瓶刷前药治疗的小鼠都显示出显着减缓的肿瘤生长。当治疗与检查点阻断抑制剂——另一类免疫治疗药物——相结合时，大约 20% 的小鼠的肿瘤被完全消除。

虽然用本研究中使用的 IMD(称为 resiquimod)治疗的小鼠表现出体重减轻、细胞因子水平升高和白细胞计数减少，正如预期的那样，但给予 resiquimod bottlebrush 前药的小鼠没有表现出任何这些效果。

“我们的分子能够通过控制血液中释放多少活性药物来安全地减少这些影响，”Bhagchandani 说。“如果你最大限度地减少活性化合物在那里的释放，那么你就能够在肿瘤部位获得抗肿瘤效果，而不会产生全身性副作用。”

增强反应

研究结果表明，IMD 洗瓶刷前药最有希望的用途可能是将它们与另一种刺激免疫反应的药物一起服用。另一种可能性是使用 IMD bottlebrush 前药作为佐剂来增强免疫系统对癌症疫苗的反应。

“洗瓶刷前药策略能够改变药物在体内积聚的位置和活性时间，这对于安全地激活针对癌症或其他疾病的免疫反应非常有吸引力，”Irvine 说。