阿尔茨海默氏症与铁之间的新联系可能会导致新的医疗干预措施

越来越多的证据表明大脑中的铁可能在阿尔茨海默病中发挥作用。为了支持这个想法，一种新的成像探针首次表明，在与阿尔茨海默氏症相关的淀粉样蛋白斑块出现的大脑相同区域，铁氧化还原也有所增加，这意味着这些区域的铁是在氧气存在下更活泼。他们的成像探针可以提供有关阿尔茨海默氏症病因的更多细节，并有助于寻找治疗该病的新药。

德克萨斯大学奥斯汀分校和伊利诺伊大学香槟分校的一个团队今天在《科学进展》杂志上发表了一项关于新成像技术和发现的研究。

“铁氧化还原与阿尔茨海默氏病之间的联系一直是一个黑匣子，”通讯作者兼德克萨斯大学奥斯汀分校化学教授 Yi Lu 说。“对我来说最令人兴奋的部分是，我们现在有办法将光线照进这个黑匣子，这样我们就可以开始更详细地了解整个过程。”

大约十年前，科学家们发现了铁死亡，这是一种依赖于铁水平升高的身体过程，会导致细胞死亡，并在阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病中发挥关键作用。科学家对活的阿尔茨海默氏症患者使用磁共振成像，观察到这些患者大脑中的铁含量往往升高，尽管该方法无法区分不同形式的铁。总之，这些发现表明铁可能在破坏阿尔茨海默病患者的脑细胞中发挥作用。

对于这项新研究，研究人员开发了基于 DNA 的荧光传感器，可以同时检测细胞培养物和经过基因改造以模拟阿尔茨海默氏症的小鼠脑切片中的两种不同形式的铁(Fe 2+和 Fe 3+ )。一个传感器对 Fe 2+发出绿光，另一个对 Fe 3+发出红光。这是第一种可以同时检测细胞和组织中两种形式的铁同时指示它们的数量和空间分布的成像技术。

“我们的传感器最好的部分是，我们现在可以可视化 Fe 2+和 Fe 3+的变化及其在每个位置的比率，”该研究的共同第一作者、Lu 实验室的博士后研究员 Yuting Wu 说。在 UT 奥斯汀。“我们可以一次改变一个参数，看看它是否会改变斑块或铁的氧化状态。”

这种能力可以帮助他们更好地理解为什么 Fe 3+ 与 Fe 2+的比例在淀粉样蛋白 β 斑块的位置增加，以及增加的铁氧化还原是否与斑块的形成有关。

另一个关键问题是铁的氧化还原是否直接参与阿尔茨海默氏症的细胞死亡，或者仅仅是一种副产品。研究人员计划在阿尔茨海默病小鼠身上探索这个问题。如果进一步的研究确定铁及其氧化还原变化确实会导致阿尔茨海默病患者的细胞死亡，那么该信息可能会为药物开发提供潜在的新策略。换句话说，也许改变 Fe 3+与 Fe 2+比例的药物可以帮助保护脑细胞。新的成像探针可用于测试候选药物在改变比率方面的效果。

为了开发传感器，科学家们首先聘请了一个商业实验室，通过一种称为寡核苷酸合成的化学过程来生成一个包含 100 万亿条短 DNA 链的文库。然后，他们进行了筛选过程，以找到那些识别——或者用化学术语“紧密结合并与之发生催化反应”——特定形式的铁而不是任何其他形式的铁链。为了完成传感器，添加了其他组件，包括称为荧光团的分子，当探针识别特定形式的铁时，荧光团会发出特定颜色的光。

Lu 于 2021 年夏天将实验室从伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校搬到了德克萨斯大学奥斯汀分校，并与那里的研究人员合作，其中包括化学教授 Liviu Mirica。

这项工作得到了国立卫生研究院、阿尔茨海默氏症协会和罗伯特·韦尔奇基金会的支持。Lu 担任 Richard JV Johnson – Welch Regents 化学主席。