早期试验结果显示FGFR抑制剂和PARP/ATR抑制剂组合在多种肿瘤类型中的益处

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员今天在癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上展示了多项临床试验的有希望的发现。这些研究描述了一种新型 FGFR 抑制剂和新型 PARP/ATR 抑制剂组合的结果，在全体会议上进行了重点介绍，重点介绍了新型生物标志物驱动的分子靶向治疗试验。

FIGHT-207 试验由研究性癌症治疗学副教授Jordi Rodon 医学博士领导，展示了有希望的临床获益早期迹象，并揭示了选择性 FGFR 抑制剂 pemigatinib 治疗后原发性和继发性耐药的潜在机制患有晚期FGFR改变的实体瘤的患者。

Pemigatinib 实现了多种肿瘤类型的反应，在包含FGFR1-3融合患者的队列中客观反应率最高(26.5%) 。这些包括胶质母细胞瘤和胰腺癌的反应，这些癌症不知道对 FGFR 抑制剂有反应，以及以前未报告的FGFR改变的患者。

研究人员还发现，某些同时发生的突变与患者的反应相关。例如，BAP1突变与较高的反应率相关，而TP53 的改变与较低的反应率相关。

“这项研究强调了篮子试验作为发现工具的价值。该试验不是按癌症类型分组，而是根据突变类型对队列进行分组，”Rodon 说。“对于 FGFR 抑制剂、驱动敏感性和耐药性的FGFR突变以及这些改变驱动生长的肿瘤类型，仍然存在许多未知数。这一篮子试验使我们能够从突变而非组织学的角度探索这些未知因素，以了解哪些其他类型的患者可能受益。”

FGFR改变推动多种肿瘤类型的癌症进展，使它们成为有希望的治疗靶点。然而，第一代 FGFR 抑制剂缺乏靶向选择性经常导致无法耐受的毒性，限制了它们在临床上的有效性。Pemigatinib 通过选择性靶向癌症中常见的某些 FGFR 蛋白来克服这一问题;该药物先前已获得食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于治疗难治性胆管癌和髓样/淋巴样肿瘤 (MLN) 伴成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 重排。

开放标签、单臂 II 期篮子研究旨在评估 pemigatinib 对既往接受过治疗且具有 FGFR 突变或融合/重排的不可切除或转移性实体瘤患者的疗效和安全性。该试验招募了 111 名患者，并根据FGFR改变的具体类型将参与者分为三个队列。患者中女性占 56%，中位年龄为 62 岁;56% 的患者之前接受过两种以上的治疗。

安全性与之前对 pemigatinib 的研究一致，84% 的患者最常见的不良事件是高磷血症或血磷过多，其次是口腔炎 (53.2%)、脱发 (41%)、腹泻 (39%)和便秘 (33%)。其中，只有口腔炎 (9%) 在超过 1% 的患者中发生了 3 级或更高级别。

PARP 和 ATR 抑制剂组合显示出有希望的早期结果(摘要CT018)

研究性癌症治疗学副教授Timothy A. Yap 医学博士领导的两项试验显示，使用 PARP 和 ATR 抑制剂联合治疗具有 DNA 损伤反应改变的实体瘤取得了令人鼓舞的结果。值得注意的是，在先前对 PARP 抑制剂或铂类疗法表现出耐药性的肿瘤患者中观察到了抗肿瘤活性。

研究人员研究了 ATR 抑制剂 camonsertib 与三种目前批准的 PARP 抑制剂 niraparib、talazoparib 和 olaparib 的组合。在这个经过大量预处理的人群中，所有患者的临床获益率 (CBR) 为 48%，尼拉帕利组的总缓解率 (ORR) 为 18%，talazoparib 和奥拉帕利治疗组各为 10%。使用循环肿瘤 DNA 的高分子反应率进一步证实了治疗效果，并为持久的临床益处提供了机制解释。

卵巢癌患者的反应率最高。在 19 名患者中，ORR 为 32%，CBR 为 58%，中位无进展生存期约为 7 个月，9 名患者的治疗持续至少 16 周。

“我们确实需要更好的方法来使用 PARP 抑制剂来最大化它们的益处，并且临床前数据支持与 ATR 抑制剂的组合。这项研究旨在从耐受性和毒性的角度评估最佳组合，”Yap 说。

自 2014 年以来，PARP 抑制剂已被批准用于某些癌症类型，但并非所有患者都有反应，而且那些确实产生耐药性的患者通常会产生耐药性，从而限制了它们的临床疗效。为了克服这些问题，研究人员研究了将它们与 ATR 抑制剂结合使用的有效性。

ATR 抑制剂与 PARP 抑制剂相似，因为它们靶向 DNA 损伤修复途径。在修复途径有缺陷的细胞中，这会导致细胞损伤累积并最终导致细胞死亡。临床前研究表明，由于两者使用不同的机制朝着同一目标努力，因此两者的结合使它们比单独使用任何一种都更有效。