三个关键基因的突变与接受KRASG12C抑制剂治疗的肺癌患者的不良预后相关

由德克萨斯大学MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，三种肿瘤抑制基因——KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A——的同时发生突变与 KRAS G12C- 患者的不良临床结果有关用 KRAS G12C 抑制剂 adagrasib 或 sotorasib 治疗的突变型非小细胞肺癌 (NSCLC)。

研究结果今天在癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布，并发表在AACR 的期刊《癌症发现》上。这项研究涵盖了迄今为止用任何一种药物治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的最大队列，为临床医生和科学家提供了一个框架，可以根据预测的临床结果对患者进行分层，并为那些不太可能从中受益的患者制定更有效的治疗策略单独使用 KRAS G12C 抑制剂。

“KRAS G12C 抑制剂彻底改变了肺癌患者的护理，但当这些药物作为单一药物使用时，我们看到了不一致的临床结果，”主要作者、胸/头颈助理教授、医学博士 Marcelo V. Negrao说。医学肿瘤学。“因此，重要的是要了解生物标志物并定义从单药治疗中获得更好结果的患者亚组以及需要不同治疗策略的患者。”

KRAS 蛋白负责调节正常细胞生长和增殖，但激活突变会导致异常生长和癌症发展。KRAS 是非鳞状 NSCLC 最常见的致癌驱动因素，在 25-30% 的患者中发现了突变。在大约 13% 的病例中发现了 KRAS G12C 突变。adagrasib 和 sotorasib 均获得食品和药物管理局的批准，用于治疗至少一种既往标准全身治疗失败后的晚期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。

不幸的是，虽然许多患者受益于这些靶向治疗，但大多数患者都无法通过任何一种药物作为单一疗法实现持久的疾病控制。因此，Negrao 解释说，接受任一药物治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 约为 6-7 个月。

为了更好地了解与 KRAS G12C 抑制剂的反应或耐药性相关的分子因素，研究人员汇集了来自和欧洲 21 个中心的 424 名患者，他们接受了单药阿达格拉西或索托拉西治疗。在所有患者中，总缓解率 (ORR) 为 34%，中位 PFS 为 5.2 个月。结果与使用的特定 KRAS G12C 抑制剂之间没有显着关联。

研究人员将具有不同临床结果的患者与 adagrasib 和 sotorasib 进行了比较，包括具有持久获益(PFS 至少 6 个月)和早期进展(PFS 为 3 个月或更短)的患者。对每组中同时发生的突变的无偏分析显示，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的突变在早期进展的患者中显着增加。每个基因的突变都与显着缩短的 PFS 和总生存期独立相关。相比之下，STK11 和 TP53 的突变——两个经常突变的基因——似乎与两种药物的结果无关。

当一起评估时，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的突变存在于队列中约三分之一的患者中，约占使用单药 KRAS G12C 抑制剂表现出早期疾病进展的患者的一半。Negrao 解释说，这三个基因通常使用当前的肿瘤分析面板进行测序，因此这些知识可用于轻松地将患者分为具有不同临床结果的组。

在一项探索性分析中，与 DNA 损伤修复和 ATRX/DAXX 通路相关的基因的共突变与改善的结果相关，而 RAS 基因的额外改变和 PI3K/AKT/MTOR 通路基因的突变与较差的结果相关。然而，这些突变在这个队列中不太普遍，需要进一步调查。

“这项研究通过 KRAS G12C 抑制剂单一疗法建立了早期疾病进展的共突变景观，并为采用不同组合策略的个性化治疗方法提供了蓝图，”主持人和资深研究作者 Ferdinandos Skoulidis 医学博士说。，胸/头颈肿瘤内科副教授。“展望未来，我们计划深入挖掘这些分子定义的亚组，并尝试为每组患者确定最佳的个体化治疗策略。”

Skoulidis 指出，这项研究有助于形成关于哪些治疗策略可能在每个亚组中最有效的合理假设。MD Anderson 的研究人员正积极参与开发新的基于 KRAS G12C 抑制剂的联合疗法以及新的免疫疗法，作为解决这些患者未满足需求的下一步。