阿尔茨海默病研究的新突破

近日，由基础科学研究所认知与社会中心主任C. Justin LEE领导的韩国科学家团队取得了一项新发现，可以彻底改变阿尔茨海默病的诊断和治疗。该小组展示了一种机制，大脑中的星形胶质细胞会吸收升高水平的乙酸盐，从而将它们变成危险的反应性星形胶质细胞。然后他们进一步开发了一种新的成像技术，利用这种机制直接观察星形胶质细胞-神经元的相互作用。

阿尔茨海默氏病 (AD) 是痴呆症的主要原因之一，已知与大脑中的神经炎症有关。虽然传统的神经科学长期以来一直认为淀粉样蛋白斑块是病因，但针对这些斑块的治疗在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面收效甚微。

另一方面，C. Justin LEE 主任一直支持一种新理论，即反应性星形胶质细胞是阿尔茨海默病的真正元凶。反应性星形胶质细胞增生是 AD 中神经炎症的标志，通常先于神经元变性或死亡。

Lee 的研究团队此前曾报道，这些细胞内的反应性星形胶质细胞和单胺氧化酶 B (MAO-B) 酶可用作 AD 的治疗靶点。最近，他们还证实了星形胶质细胞中存在尿素循环，并证明激活的尿素循环会促进痴呆。然而，尽管反应性星形胶质细胞具有临床重要性，但尚未开发出能够在临床水平上观察和诊断这些细胞的脑神经影像学探针。

在这项最新研究中，Lee 的团队使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像和放射性乙酸盐和葡萄糖探针(11 C-乙酸盐和18 F-FDG)来可视化 AD 患者神经元代谢的变化。

这篇论文的第一作者之一 NAM Min-Ho 博士说：“这项研究通过直接观察最近被强调为 AD 的主要原因的反应性星形胶质细胞，展示了重要的学术和临床价值。”

此外，他们证明醋的主要成分醋酸盐负责促进反应性星形胶质细胞增生，从而诱导腐胺和 GABA 的产生并导致痴呆。首先，研究人员证明，在反应性星形胶质细胞增生和 AD 的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过升高的单羧酸转运蛋白 1 (MCT1) 过度摄取乙酸盐(图 1A 至 1F)。研究发现，醋酸盐摄取增加与反应性星形胶质细胞增生有关，并在存在 AD 中众所周知的毒素蛋白 β 淀粉样蛋白时促进星形胶质细胞 GABA 的异常合成(图 1G 和 1H)。

研究人员表明，使用11 C-乙酸盐和18 F-FDG 的 PET 成像可用于观察具有神经炎症和 AD 的大脑中反应性星形胶质细胞诱导的乙酸盐代谢亢进和相关的神经元葡萄糖代谢减退(图 2A)。此外，当研究人员在 AD 小鼠模型中抑制反应性星形胶质细胞增生和星形胶质细胞 MCT1 表达时，他们能够逆转这些代谢改变。

云米津博士评论道：“反应性星形胶质细胞表现出代谢异常，与正常状态相比，过度摄取乙酸盐。我们发现醋酸盐在促进星形胶质细胞炎症反应中起着重要作用。”

通过使用这种新的成像策略，该小组发现在 AD 小鼠模型和人类 AD 患者中一致观察到醋酸盐和葡萄糖代谢的改变(图 3A)。他们能够确认患者的认知功能与11 C-乙酸盐和18 F-FDG 的 PET 信号之间存在很强的相关性(图 3B)。这些结果表明，以前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的醋酸盐可以促进反应性星形胶质细胞增生并有助于抑制神经元代谢。

RYU Hoon 博士评论说：“通过证明醋酸盐不仅可以作为星形胶质细胞的能量来源，还可以促进反应性星形胶质细胞增生，我们提出了一种在脑部疾病中诱导反应性星形胶质细胞增生的新机制。”

迄今为止，β淀粉样蛋白 (Aβ) 一直被怀疑是 AD 的主要原因，因此它们一直是大多数痴呆症研究的主要焦点。不幸的是，靶向 Aβ 的 PET 成像在诊断患者方面存在局限性，旨在将其作为 AD 治疗靶点的药物迄今均告失败。然而，这项研究为我们提供了使用11 C-acetate 和18 F-FDG PET 显像进行 AD 早期诊断的新可能性。此外，新发现的通过乙酸盐和 MCT1 转运蛋白引起的反应性星形胶质细胞增生机制表明了 AD 治疗的新靶点。

C. Justin LEE 博士说：“我们证实在 AD 动物模型中抑制 MCT1(星形胶质细胞特异性乙酸盐转运)后会出现显着恢复，”并补充说，“我们预计 MCT1 可以成为 AD 的新治疗靶点。”