隐约出现在抗生素耐药性背后的是另一种细菌威胁

您是否曾经感染过似乎无法消失的严重感染?还是反复发作的流鼻涕?您可能一直在处理一种对抗生素具有耐受性但尚未产生抗药性的细菌。

抗生素耐药性是一个巨大的问题，2019年导致全球近127万人死亡。但抗生素耐受性是一种隐蔽的威胁，研究人员最近才开始探索。

当细菌在暴露于抗生素后设法存活很长时间时，就会发生抗生素耐受性。抗生素耐药细菌即使在抗生素存在的情况下也会大量繁殖，而耐受细菌通常处于休眠状态，既不生长也不死亡，而是忍受抗生素，直到压力消失后它们可以“重新唤醒”。耐受性与抗生素耐药性的传播有关。

我是一名研究抗生素耐受性的微生物学家，我试图揭示是什么触发耐受性细菌进入保护性休眠状态。通过了解为什么细菌有能力变得耐受，研究人员希望找到避免这种能力传播的方法。将耐受性与耐药性区分开来的确切机制尚不清楚。但一个可能的答案可能存在于一个几十年来一直被忽视的过程中：细菌如何产生能量。

霍乱和抗生素耐受性

许多抗生素旨在突破细菌的外部防御，就像炮弹穿过石头堡垒一样。抗药性细菌对炮弹免疫，因为它们可以在炮弹损坏外壁之前将其摧毁，或者改变自己的壁以承受冲击。

通常呈杆状的霍乱弧菌会去除其细胞壁，并在青霉素存在的情况下变成球状，从而使它们能够存活更长时间。

耐受性细菌可以完全去除它们的壁并完全避免损坏。没有墙，没有炮弹可以粉碎的目标。如果威胁很快消失，细菌可以重建它的壁以保护它免受其他环境危险并恢复正常功能。然而，细菌如何知道抗生素威胁已经消失，以及究竟是什么触发了它们的重新苏醒，仍然是未知的。

我和我在康奈尔大学Dörr实验室的同事正试图了解导致霍乱的耐受性细菌霍乱弧菌的激活和再唤醒过程。弧菌正在迅速发展出对各种抗生素的耐药性，这引起了医生的关注。截至2010年，弧菌已对36种不同的抗生素产生耐药性，而且这一数字有望继续上升。

为了研究弧菌如何产生耐药性，我们选择了一种对一类称为β-内酰胺的抗生素具有耐受性的菌株。β-内酰胺是用来摧毁细菌堡垒的炮弹，弧菌通过激活两个暂时去除其细胞壁的基因来适应。我用显微镜目睹了这种现象。去除细胞壁后，细菌会激活更多的基因，将其变成脆弱的球体，从而能够在抗生素的作用下存活下来。一旦抗生素被去除或降解，弧菌就会恢复其正常的杆状并继续生长。

在人类中，当医生给感染霍乱的患者开抗生素(通常是多西环素)时，就会看到这种耐受过程。抗生素似乎暂时停止了感染。但随后症状再次出现，因为抗生素从一开始就没有完全清除细菌。

在抗生素消失后恢复正常和生长的能力是耐受生存的关键。将弧菌暴露在抗生素中足够长的时间最终会杀死它。但是标准的抗生素疗程通常不足以清除所有处于脆弱状态的细菌。

然而，长期服药会伤害健康的细菌和细胞，导致进一步的不适和疾病。此外，滥用和长期接触抗生素会增加体内其他细菌产生耐药性的机会。

一旦抗生素威胁消除，霍乱弧菌就会恢复到杆状结构。

其他细菌产生耐受性

弧菌并不是唯一表现出耐受性的物种。事实上，研究人员最近发现了许多已经产生耐受性的传染性细菌。一个叫做肠杆菌科的细菌家族，包括主要的食源性疾病病原体沙门氏菌、志贺氏菌和大肠杆菌，只是众多具有抗生素耐受性的细菌中的一小部分。

由于每种细菌都是独一无二的，因此产生耐受性的方式似乎也是如此。有些细菌，如弧菌，会擦除它们的细胞壁。其他人可以改变他们的能量来源，增加他们的移动能力或简单地抽出抗生素。

我最近发现细菌的新陈代谢，或者说它分解“食物”以产生能量的方式，可能在它变得耐受的能力中发挥重要作用。细菌内的不同结构，包括它的外壁，是由特定的结构单元组成的，比如蛋白质。阻止细菌制造这些碎片的能力会削弱其壁，使其更有可能在拆除壁之前受到外部环境的损害。

公差和阻力是相关联的

尽管已经对细菌如何产生耐受性进行了大量研究，但被忽视的一个关键难题是耐受性如何导致耐药性。

细菌在生物膜中形成大群落。

2016年，研究人员发现了如何在实验室中使细菌具有耐受性。在反复接触不同的抗生素后，大肠杆菌细胞能够适应并存活下来。DNA是一种包含细胞功能指令的遗传物质，是一种脆弱的分子。当DNA因压力(例如暴露于抗生素)而迅速受损时，细胞的修复机制往往会混乱并导致突变，从而产生耐药性和耐受性。由于大肠杆菌与许多不同类型的细菌相似，这些研究人员的研究结果表明，具有讽刺意味的是，如果被旨在杀死它们的抗生素推到极限，基本上任何细菌都会产生耐受性。

最近的另一个重要发现是，细菌保持耐受的时间越长，它们就越有可能产生导致耐药性的突变。耐受性允许细菌产生耐药性突变，从而降低它们在抗生素治疗期间被杀死的机会。这与生物膜中常见的细菌群落尤其相关，这些细菌群落往往覆盖在医院的高接触表面。生物膜是粘稠的细菌层，会渗出保护性胶质，这使得抗生素治疗变得困难，而微生物之间的DNA共享变得容易。它们可以诱导细菌产生耐药性。这些条件被认为模仿了抗生素治疗感染期间可能发生的情况，其中许多细菌彼此相邻生活并共享DNA。

研究人员呼吁对抗生素耐受性进行更多研究，希望它能为传染病和癌症带来更有效的治疗方法。我们有理由充满希望。在一个有前途的发展中，一项小鼠研究发现，降低耐受性也会降低抵抗力。

同时，每个人都可以采取一些措施来帮助对抗抗生素耐受性和耐药性。您可以通过完全按照医生的处方服用抗生素并喝完整个瓶子来做到这一点。短暂、不一致地接触药物会引发细菌产生耐受性并最终产生耐药性。每个人更明智地使用抗生素可以阻止耐药细菌的进化。