研究人员识别肾癌免疫疗法反应的生物标志物

肾脏肿瘤内部和周围的免疫细胞数量、死亡癌组织的数量以及肿瘤抑制基因 PBRM1 的突变形成了一个生物标志物特征，可以在治疗开始前预测肾癌患者对免疫疗法的反应情况，根据约翰霍普金斯 Kimmel 癌症中心及其Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治疗研究所的研究人员指导的新研究。

在回顾之前研究中进行的 136 份肾脏肿瘤活检时，研究人员发现具有三个积极因素的患者——肿瘤内部和周围存在免疫细胞，称为肿瘤浸润性免疫细胞，没有死亡的癌组织，称为坏死，以及PBRM1 基因突变 — 与没有这些因素组合的患者相比，五年总体生存率最高。有关这项工作的报告于 2 月 21 日在线发表在《细胞报告医学》杂志上。

主要研究作者、约翰霍普金斯大学医学院皮肤病理学临床研究员 Julie Stein Deutsch 医学博士说，针对转移性透明细胞肾癌(一种肾癌)患者的疗法正在迅速发展，包括基于免疫疗法的疗法。然而，她说，对于可以帮助患者匹配最有可能提供帮助的治疗方案的生物标志物的需求尚未得到满足。此类标志物已在肺癌和其他癌症中进行了研究，但尚未在肾癌患者中显示出相同的预测能力。

Deutsch 说，经典的苏木精和伊红染色 (H&E) 病理切片——全球医学实践中诊断和分期癌症的黄金标准——在很大程度上被忽视了，因为它可能是生物标志物信息的来源。“有许多研究使用需要昂贵机器和经验丰富的技术人员的先进技术来研究生物标志物对免疫疗法的反应。使用来自 H&E 载玻片、预处理的信息来预测接受这种疗法的患者的总体存活率的能力非常强大，并且也可以在资源匮乏的环境中使用，”她说。

资深作者、医学博士、理学硕士 Janis Taube表示，针对 PD-1(程序性细胞死亡 1)(一种在免疫细胞上发现的蛋白质)的免疫疗法可以释放针对癌细胞的免疫反应，并已成为癌症治疗的先锋。，Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治疗研究所肿瘤微环境实验室联合主任和皮肤病理学部主任。然而，她指出，抗 PD-1 免疫疗法并非对所有患者都有效。Taube 说，新发现可用于帮助预选患者进行最合适的治疗。

研究人员在治疗前检查了来自肾细胞癌患者的 136 个转移性肿瘤样本的 H&E 切片，以确定这种常用材料的生物标志物潜力。他们审查了接受免疫疗法 nivolumab 作为首次癌症治疗或后续治疗的患者在治疗前获得的 63 份活组织检查;接受后线纳武单抗或化疗药物依维莫司的患者的 58 例活检;以及 15 例来自之前未接受过治疗的患者的活检，这些患者接受了 nivolumab 加免疫疗法 ipilimumab。研究人员对标本的肿瘤浸润免疫细胞(这里称为 TILplus)数量和坏死(坏死组织)的存在进行了评分。

在第一组 63 个活检样本中，以及所有三组接受免疫治疗的患者样本中，标本具有免疫浸润(例如，肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞)与肿瘤接触的患者(TILplus 评分为 1)与没有的那些(即 TILplus 评分为 0 的标本)相比，显示总体生存率有所提高。TILplus 评分为 1 的患者的中位总生存期为 47.9 个月，而评分为 0 的患者为 16 个月。TILplus 评分为 1 的患者的中位无进展生存期为 7.5 个月，而评分为 0 的患者为 2.7 个月0. 然而，TILplus 评分与接受依维莫司的患者的总生存期无关，表明该发现对免疫疗法具有特异性。

发现坏死的存在改变了免疫系统在肿瘤中浸润的好处。在研究的两组活检中，与具有相同 TILplus 评分但肿瘤无坏死的患者相比，肿瘤有明显坏死(大于 10% 表面积)的患者的总生存期较低。在来自两个队列的患者中观察到了这一发现。同样，结合 TILplus 和坏死评分并不能预测接受依维莫司的患者的结局。

“这很重要，因为传统上，坏死区域通常被排除在生物标志物研究之外，因为它不能用于基因组或转录组学研究，因为组织已经死亡，”Deutsch 说。“我们展示了坏死区域的重要信息，这些信息给患者带来了某种负面影响。在研究预测患者未来表现的生物标志物时，不要忽视这些领域，这一点很重要。”

最后，研究人员研究了 PBRM1 基因的突变及其对其他因素的影响。此类突变与总生存期相关，但与 TILplus 无关。然而，对所有三个因素的统计分析发现，H&E 评分与 PBRM1 突变状态的结合将患者分为三组。具有所有三个积极因素(TILplus 评分为 1、坏死评分为 0 和 PBRM1 突变)的患者在 5 年时的总体生存率最高。具有三种特征中的两种的患者表现出中等生存率，而仅具有一种特征的患者的存活率最差。

当研究人员进行文献检索时，他们无法找到其他使用 H&E 特征作为使用多模态方法进行肿瘤表征的一部分的研究。“这表明这些见解在免疫疗法的生物标志物发现中没有得到充分利用，”Deutsch 说。

Taube 说，下一步将包括在更大的患者群体中验证这些发现，并可能在临床试验中进行前瞻性验证。

除了 Taube 和 Deutsch，该研究的合著者还有 Evan J. Lipson、Ludmila Danilova、Suzanne L. Topalian、Jaroslaw Jerdych、Ezra Baraban、Yasser Ged、Nirmish Singla、Toni K. Choueiri、Saurabh Gupta、Robert J. Motzer、大卫·麦克德莫特、萨宾娜·西诺雷蒂和迈克尔·阿特金斯。其他参与研究的机构包括波士顿的达纳-法伯癌症研究所、百时美施贵宝、纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心、波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心和华盛顿特区的乔治城隆巴迪综合癌症中心

这项工作得到了马克癌症研究基金会、Bristol-Myers Squibb、Sidney Kimmel 癌症中心核心资助 (P30 CA006973)、国家癌症研究所 (R01 CA142779)、国立卫生研究院 (资助 T32 CA193145 和 R50 CA243627) 的支持), Dana-Farber/Harvard Cancer Center Kidney SPORE (2P50CA101942-16 and Program 5P30CA006516-56), 哈佛医学院的 Kohlberg 主席和信托家族, Michael Brigham, Pan Mass Challenge, Hinda and Arthur Marcus Fund, Loker Pinard Funds Dana-Farber 癌症研究所和 Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治疗研究所的肾癌研究。

Taube 报告了 Bristol-Myers Squibb 和 Akoya Biosciences 的赠款和咨询费，在这项工作之外为默克、阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克、再生元、Lunaphone 和 Compugen 提供咨询。Deutsch 和 Taube 申请了一项关于机器学习的机构专利，用于对免疫疗法的病理反应进行评分。这些关系由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。