St.Jude工具针对致癌融合的弱点

这里提供了治愈一类致癌突变所需的科学基础，其形式是 圣裘德儿童研究医院的一种工具。St. Jude 的计算生物学家对小儿癌细胞中致癌融合的潜在机制进行了全面分类和鉴定。致癌融合是驱动癌症的突变。研究人员表明，使用 CRISPR 等基因组编辑工具靶向它们有可能治愈某些肿瘤。研究结果发表在今天的 Nature Communications上。

几十年来，肿瘤学家观察到结合两个基因的突变，导致产生一种促进癌症的混合蛋白(融合癌基因和融合癌蛋白)。使用药物靶向融合已显示出一些成功，因为癌细胞依赖于融合蛋白才能茁壮成长。然而，这种方法一直受到困难的困扰，部分原因是缺乏对融合如何工作和治疗副作用的理解。

“我们已经为致癌融合的类型制作了类似于化学元素周期表的东西，” 圣裘德 计算生物学系的资深和共同通讯作者Xiaotu Ma博士说。“通过对潜在机制进行分类，我们让其他科学家能够更详细地研究核聚变。”

“现在已经确定融合癌蛋白会导致许多儿科癌症，”共同通讯作者 Jeffery Klco博士说，他是 St. Jude 病理学系的医学博士。“Ma 实验室全面描述了儿童癌症中致癌融合的全谱特征，为社区提供了丰富的资源，可以挖掘这些资源以开发更具预测性的临床试验，同时也为某些肿瘤类型提出了潜在的治疗策略。这将是一项影响巨大的研究。”

基因组编辑可以治愈致癌融合的原理证明

许多由致癌融合驱动的癌症的问题是它们不能用现有药物治疗。这通常是因为由杂交基因产生的一种或两种正常蛋白质对于健康细胞是必不可少的。因此，对融合蛋白进行药物治疗也会损害健康细胞，导致严重的副作用。

但新的 St. Jude 工具为使用基因组编辑治疗癌症奠定了基础。导致融合基因的突变只存在于癌细胞中。这意味着一种高度特异性的基因工程工具，例如 CRISPR-Cas9 系统，可以选择性地切除癌细胞中的融合基因——消除它们制造混合蛋白的能力，从而实现治愈。

“融合基因特定序列仅存在于癌细胞中，”第一作者 、St. Jude 计算生物学系博士Yanling Liu说。“它不会针对任何正常细胞。我们使用 CRISPR-Cas9 扰乱两个癌细胞系中的融合特异性等位基因并杀死它们。”

“我们能够使用 CRISPR-Cas9 和体外癌细胞系模型证明基因组编辑的治疗潜力，”共同通讯作者、圣裘德 高级 基因组工程中心主任Shondra Pruett-Miller博士说 。“我们相信，就我们如何利用基因组编辑的力量来靶向这些肿瘤融合而言，这只是冰山一角。”

基因组编辑治疗的希望在地平线上

杀死细胞系为这些癌症的基因组编辑疗法提供了原理验证。它还显示了这种治疗方法之前存在的困难。这些细胞系来源于目前即使接受治疗也预后不良的儿童癌症。一条线被基因组编辑简单地杀死了。然而，其他癌细胞系意外地通过使用多个剪接变体进行了补偿。剪接变体是源自同一 DNA 区域的不同 RNA 序列。当 St. Jude 的科学家破坏了第二种细胞系中致癌融合的所有剪接变体时，他们成功地杀死了癌细胞。

先发制人地识别剪接变体在技术上具有挑战性，目前的基因组编辑技术还不够有效，无法将这些疾病带入临床。

预测临床结果并推动研究向前发展

尽管其在治疗中的使用面临挑战，但该计算工具已经可以预测一些临床结果。St. Jude 的作者能够解释为什么一小群患有复发性急性髓性白血病 (AML) 的儿科患者预后不佳。他们发现了致癌融合突变的细微差异，这比任何现有的临床诊断都能更好地解释生存结果。结果表明该工具可用于临床预测，这将有助于医生在未来为患者选择更加个性化和有效的治疗方法。