研究在细胞水平上阐明了定期锻炼如何在衰老过程中保持身体健康

专家们一致认为，定期锻炼可以保证生活质量和长寿。然而，人们对运动究竟如何影响肌肉细胞的功能知之甚少。圣保罗大学生物医学科学研究所 (ICB-USP) 进行的一项研究有助于在细胞水平上了解身体活动在衰老过程中如何促进健康。

该研究得到了 FAPESP 的支持。描述它的文章 发表 在 国家科学院院刊 (PNAS)上。

这组作者说，答案在于线粒体，一种膜结合的细胞器，它产生为细胞的生化反应提供动力所需的大部分化学能。线粒体在包括裂变和融合在内的过程中不断被重塑。线粒体动力学调节肌肉细胞中成百上千个线粒体的分布和功能。

研究人员调查了模型生物体秀丽隐杆线虫运动过程中线粒体动力学的作用 ，秀丽隐杆线虫是一种简单的、经过充分研究的微观线虫。结果表明，在衰老过程中，肌肉细胞中的线粒体碎片不断增加，因此功能失调。在受试者的一生中定期锻炼会增加线粒体融合的频率，从而有利于线粒体代谢和细胞功能，足以维持肌肉生理机能，甚至到老年。

“在这项研究中，我们证明了在通过线粒体融合恢复一段时间后，单次运动会迅速诱导肌肉中的线粒体裂变。一生中的日常活动有利于连接的线粒体的出现，延缓分裂和衰老过程中身体健康的下降。总之，我们证实运动和线粒体动力学与衰老过程中肌肉功能的维持显着相关。这就是我们正在寻找的概念证明，” 该文章的最后一位作者、ICB-USP 教授 Julio Cesar Batista Ferreira告诉Agência FAPESP。

该小组之前的研究表明，有氧运动通过促进去除功能失调的线粒体和促进心肌细胞中的线粒体融合来保护心脏(阅读更多信息，请访问： agencia.fapesp.br/25890)。

下一步是找出运动如何影响健康机体的衰老。为此，研究人员决定使用 秀丽隐杆线虫，这是一种经常用于代谢和衰老研究的实验模型生物(阅读更多信息，请访问： agencia.fapesp.br/38425)。

“多年来对人或啮齿动物进行的衰老研究既费力又昂贵。C. elegans的优势 在于它与人类有几处相似之处，但生命周期只有 25 天，因此我们能够首次展示一个生物体在其一生中会发生什么，从而确定过程中的关键细胞事件，”费雷拉解释道。

他补充说，线粒体的数量和质量，以及由此产生的良好肌肉功能，都深受线粒体动力学的影响。裂变和融合由称为 GTP 酶的蛋白质辅助，这些蛋白质切割和剪接线粒体。

“在压力条件下，它们会去除线粒体的非功能部分进行破坏，并将功能部分与其他线粒体结合起来。这些裂变和融合动力学导致线粒体分离和足够的细胞功能，”他说。

研究结果表明，线粒体连接和裂变-融合循环对于保持身体健康和在衰老时对运动做出反应的能力至关重要。

培训协议

在设计这项研究时，研究人员为蠕虫开发了一种运动训练方案。“这些生物大多生活在固体介质中[例如自然界中的土壤或实验室中的明胶]。当我们将它们转移到液体介质中时，我们发现它们会增加弯曲或起伏运动的频率，并在这样做时消耗更多的能量，就像人类在运动时所做的那样，”Ferreira 说。

每天将蠕虫暴露于液体介质会导致生理和生化适应，这与运动训练后在人类和啮齿动物身上观察到的相似。“当他们一生都在锻炼时，线粒体裂变和融合在衰老过程中仍然是不可或缺的，而支离破碎和功能失调的线粒体在被认为衰老的十天左右时在久坐不动的蠕虫中积累。定期锻炼可以改善健康状况，这些指标可以通过肌肉功能、活动能力、食物摄入量和对各种压力的抵抗力等指标来衡量。所有这些指标在身体活跃的蠕虫中都更好，”他说。

根据 Ferreira 的说法，那些在成年之前经常游动但在老年时变得久坐不动的蠕虫的指标也优于那些总是久坐不动的蠕虫。“原因是线粒体裂变和融合对身体活动的日常刺激所产生的细胞记忆。这可以在衰老过程中保护机体，”他说。

加速老化

基因工程技术被用来“关闭”参与线粒体分裂和融合的主要基因。这种基因改造导致衰老加速，运动对这些线虫产生毒性，因为功能失调的线粒体没有发生重塑、分离和去除。“这证实了线粒体动力学对衰老和定期锻炼的好处的重要性，”费雷拉说。

在研究的第二部分，研究人员调查了寿命的增加是否伴随着身体健康的改善，对由于部分基因组的改变而能够存活长达 40 天的蠕虫谱系进行了实验。令人惊讶的是，运动对所测试的五种长寿基因型中的四种具有毒性作用。

“我们想知道寿命的延长是否与他们一生中身体健康和对运动的反应能力的改善有关。鉴于世界范围内人类寿命的延长，这是一个至关重要的问题。然而，该研究表明，长寿并不一定与生活质量相关。应该记住，人类身上没有任何东西与这些转基因蠕虫相对应，它们的寿命几乎是野生型蠕虫的两倍，”费雷拉说。

代谢传感器

只有一个长寿谱系(在研究中包括的五个谱系中)在其整个生命中都显示出健康状况的改善。该谱系表达更多的 AMP 活化蛋白激酶(AMP 代表单磷酸腺苷)或 AMPK，这是一种组成型活性酶，在细胞中充当代谢传感器，调节能量和线粒体代谢。随着年龄的增长，AMPK 的产量往往会下降。

“在这个实验中，只有具有终生活性 AMPK 的蠕虫 [感谢实验室产生的突变] 可以更好地生活和游动更长时间。此外，当我们从基因上去除调节线粒体动力学的蛋白质时，AMPK 的作用就被消除了。在这种情况下, 蠕虫表现出身体健康下降，因此在老年时肌肉功能下降，”费雷拉说。

AMPK 的实验表明，酶的激活可能通过调节线粒体动力学来模拟运动的一些好处。Ferreira 说：“优化线粒体裂变和融合以及 AMPK 激活的机制可能成为有前途的健康衰老策略的一部分，改善肌肉收缩和生化功能。”

定期运动通过调节线粒体动力学和良好细胞功能所依赖的其他系统，有助于健康老龄化。“然而，正如我们所知，只有一小部分人经常锻炼。需要以科学为基础的公共政策来刺激这种习惯。此外，我们不应忘记，药物干预可以控制所涉及的过程，并有可能治疗多种与衰老相关的疾病，”他说。

近年来，由 ICB-USP 的 Ferreira 领导的小组开发了一种名为“SAMβA”的分子，可促进线粒体融合并改善心力衰竭动物的生活质量。该化合物目前正在进行临床前试验，以确保安全性和有效性。