对脊髓性肌萎缩症起源的新见解

哥伦比亚研究人员发现了遗传缺陷如何导致脊髓性肌萎缩症 (SMA)，这是神经学家几十年来一直在寻找的有关该疾病的重要信息。

这一发现提出了一种治疗 SMA 的新方法——SMA 是一种毁灭性的儿童运动神经元疾病，每 6,000 名儿童中就有 1 人受到影响。在最严重的情况下，如果不及时治疗，出生时患有 SMA 的儿童会在出生后的头两年内死亡。

研究人员还利用他们的发现开发了一种实验疗法，可将患有严重 SMA 的小鼠的存活率提高 30 倍，这是 SMA 小鼠模型中任何治疗所见的最大提高之一。

为什么这个发现很重要

几乎所有 SMA 病例都是由单个基因 SMN1(存活运动神经元 1)的突变引起的，该突变减少了运动神经元内 SMN 蛋白的数量。SMN 蛋白缺乏会伤害神经元，最终神经元无法再控制身体的肌肉。

SMA 无法治愈，但通常采用增加 SMN 生成的疗法进行治疗，包括将新的 SMN 基因插入运动神经元的基因疗法。

“对于许多患者来说，如果在病程早期给予治疗，这些疗法相当有效，”领导该研究小组的哥伦比亚大学 Vagelos 内科和外科医生学院 SMA 研究员 Umrao Monani 博士说。

“但这些疗法并非对所有人都有效，它们可能会产生明显的副作用，而且由于这些疗法只有几年的历史，我们不知道它们能持续多久。显然需要新的方法。”

研究发现了什么

在寻找一种不同的治疗方法时，Monani 的团队观察了患有 SMA 的小鼠，并试图揭示 SMN 缺乏症如何损害神经元——几十年来研究人员一直未发现这一点——以便他们找到一种方法来预防这种伤害。

研究人员发现，SMN 缺乏症通常会通过损害另一种蛋白质 Hspa8 来伤害神经元，这种蛋白质有助于在运动神经元和肌肉细胞之间建立关键的通讯联系。

当 Hspa8 失效时，通信链接永远不会建立，消息也无法从神经元发送到肌肉。如果没有收到这些信息，肌肉就无法收缩，最终会消瘦。

但该团队注意到，一些患有 SMA 的老鼠更强壮，受疾病影响更小。研究人员了解到，这些小鼠携带 Hspa8 基因的特定变体，该变体未因 SMN 缺陷而受损。

SMA 的潜在新治疗途径?

Monani 说，如果研究人员的小鼠实验有任何迹象，那么模仿 Hspa8 变体保护作用的治疗可能会对人类产生有效影响。

研究人员使用一种将 Hspa8 转化为其变异形式的方法，发现患有严重 SMA 的小鼠的神经肌肉功能和存活率显着恢复。接受治疗的小鼠存活了大约 300 天，而未经治疗的小鼠仅存活了 10 天。

“我们以前从未见过这些小鼠的存活率有如此大的提高，即使使用当前 SMA 治疗药物 nusinersen 也是如此，”Monani 说。

需要进一步研究以确定如何最好地将这些发现转化为新的 SMA 治疗方法。Monani 说：“最简单的方法是将 HSPA8 变体包裹在病毒中，然后将基因疗法传递给患者，就像我们对小鼠所做的那样。另一种可能性是使用病毒或小分子将正常的 Hspa8 转化为变体”

研究人员目前正在努力开发适合在患者身上进行测试的疗法。