科学家们确定了导致对第一种KRAS抑制剂Sotorasib肺癌治疗产生耐药性的机制

根据西班牙肿瘤内科学会 (SEOM)近期公布的数据，2023 年西班牙将诊断出超过 30,000 例肺癌新病例，使其成为该国第二常见的癌症类型。除了患病率高之外，它的 5 年生存率也是所有癌症中最低的一种。事实上，肺癌是迄今为止最致命的癌症——它在 2021 年导致超过 22,000 人死亡。

针对每种类型肿瘤的特定生物学特性的个性化疗法是近几十年来癌症研究的重大进展之一，它们的成功归功于它们特异性作用于与癌细胞生长和存活有关的基因和蛋白质。鉴于KRAS基因在四分之一的肺癌中发生突变，针对该突变基因的个体化治疗将成为肺癌患者治疗的突破。

事实上，2021 年是治疗肺癌的重要一年，因为第一种针对肺癌中最常见的 KRAS 突变(吸烟的直接后果)的个性化药物 (Sotorasib) 在美国获得批准。具体而言，Sotorasib 抑制突变体 KRASG 12C亚型。在西班牙，每年大约有 3,000 名新诊断的人可以从 Sotorasib 中受益。

然而，大多数患者很快对药物产生耐药性，治疗不再有效。由癌症研究中心(CSIC 大学)的 Matthias Drosten 领导的小组正在研究对 Sotorasib 的耐药性是如何产生的，以制定更好的预防策略。

该小组使用转基因小鼠模型，其 KRAS 和其他突变基因的突变引发了与人类相似的侵袭性肿瘤的发展。“我们已经看到 - 强调 Matthias Drosten - 治疗这些肿瘤的最佳策略之一是抑制 KRAS，因为在第二种小鼠模型中，我们发现当突变的 KRAS 基因被完全消除时，肿瘤消退并在所有情况下治愈。”

肿瘤适应药物

已经表明，耐药性的发生是因为肿瘤可以快速适应抑制剂的存在。治疗失效是因为肺肿瘤细胞响应治疗，增加了 KRAS 基因的拷贝。

此外，在这项研究中还发现了解释耐药性和药物活性降低的第二个原因：转录程序被激活(允许将 DNA 转化为 RNA)，从而增加药物的化学修饰。

“这些在老鼠身上研究的机制，”CNIO 实验肿瘤学小组的研究员和该研究的第一作者 Marina Salmón 说，也存在于一些人类肿瘤中。因此，这项研究的结果可能有助于确定新形式的适合每位患者的治疗”。

走向新的个性化治疗

这项研究为基于以下证据设计新的个性化治疗打开了大门。一方面，已经发现具有基因扩增的肿瘤细胞在不再暴露于抑制剂时会失去适应性，这可能有助于定义新的治疗指南。另一方面，其他药物可以靶向其他分子，例如 NF-kB 和 STAT3 蛋白，这些分子在本研究中也被确定为肺肿瘤细胞耐药性的可能介质。如果通过 NF-kB 和 STAT3 检测到耐药性，针对这些分子的抑制剂可能会有效逆转耐药性。

确定了多种耐药机制后，对治疗无反应的携带 KRAS 突变的肺癌患者将需要进行个人分析，以检测细胞产生了何种类型的耐药性，以便制定治疗方案。

这项有助于提高肺癌存活率的研究带来的另一个挑战是开发一种类似于从癌细胞中完全消除 KRAS 致癌基因的疗法。

简而言之，Drosten 指出，“这项研究应该鼓励其他研究人员和制药行业继续开发针对 KRAS 的新疗法”。