新的药物组合共同作用可减少小鼠的肺部肿瘤

​癌症治疗长期以来一直朝着个性化方向发展——根据特定的遗传和分子模式寻找适合患者独特肿瘤的药物。其中许多靶向疗法非常有效，但并非适用于所有癌症，包括具有 LKB1 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。由索尔克研究所教授Reuben Shaw和前博士后研究员、现为西北大学助理教授的 Lillian Eichner 领导的一项新研究表明，FDA 批准的曲美替尼和恩替司他(目前正在进行临床试验)可以串联给药，以产生更少和更小的产量LKB1 突变的 NSCLC 小鼠体内的肿瘤。

研究结果于 2023 年 3 月 17 日发表在《科学进展》杂志上。

“对于具有 LKB1 突变的非小细胞肺癌病例，标准化疗和免疫疗法治疗无效，”该研究的资深和共同通讯作者，索尔克癌症中心主任肖说。“我们的研究结果表明，有一种方法可以使用 FDA 批准或已经在临床试验中的药物来针对这些病例，因此这项工作可以很容易地用于人体临床试验。”

大约 20% 的 NSCLC 具有 LKB1 基因突变，这意味着目前市场上没有针对此类癌症患者的有效靶向疗法。为了创造一种可以靶向 LKB1 突变的疗法，研究人员转向了组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。HDAC 是与肿瘤生长和癌症转移相关的蛋白质，在实体瘤中具有特征性过表达。几种 HDAC 抑制剂药物已经获得 FDA 批准(可安全用于人类)用于特定形式的淋巴瘤，但缺乏关于它们在实体瘤中的疗效或具有特定基因改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据。

基于先前将 LKB1 基因与其他三个都依赖 HDAC3 的 HDAC 联系起来的发现，该团队首先对 NSCLC 小鼠模型中的 HDAC3 进行了遗传分析，发现 HDAC3 在多个模型中发挥了意想不到的关键作用。在确定 HDAC3 对难以治疗的 LKB1 突变肿瘤的生长至关重要后，研究人员接下来检查了药理学阻断 HDAC3 是否可以产生类似的有效作用。

该团队对测试两种药物感到好奇，恩替司他(一种在临床试验中已知靶向 HDAC1 和 HDAC3 的 HDAC 抑制剂)和 FDA 批准的曲美替尼(一种与癌症相关的不同类型酶的抑制剂)。肿瘤通常会很快对曲美替尼产生耐药性，但与抑制 HDAC3 下游蛋白质的药物联合治疗有助于降低这种耐药性。由于该蛋白质依赖于 HDAC3，研究人员认为靶向 HDAC3 的药物(如恩替司他)也将有助于控制曲美替尼耐药性。

在用不同的治疗方案治疗患有 LKB1 突变肺癌的小鼠 42 天后，研究小组发现，与未接受治疗的小鼠相比，同时给予恩替司他和曲美替尼的小鼠肿瘤体积减少了 79%，肺部肿瘤减少了 63%。此外，该团队证实，在肿瘤对曲美替尼产生耐药性的情况下，恩替司他是一种可行的治疗选择。

“我们认为整个 HDAC 酶类与 LKB1 突变肺癌的病因直接相关。但我们不知道 HDAC3 在肺肿瘤生长中的具体作用，”第一作者和共同通讯作者 Eichner 说。“我们已经现在表明 HDAC3 在肺癌中是必不可少的，并且它是治疗耐药性中的药物脆弱性。”

由于恩替司他已经在临床试验中并且曲美替尼已获得 FDA 批准，因此这些发现可能会导致在人体中测试新方案的临床试验。重要的是，Shaw 认为这一发现对于 NSCLC 以外的癌症具有变革性，并可能应用于淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。

“我们的实验室多年来一直致力于这个项目，为这些发现采取了小而有意义的步骤，”William R. Brody 主席的持有人 Shaw 说。“这确实是一个关于基础发现科学如何在不远的将来导致治疗解决方案的成功故事。”

“我的独立实验室有幸成为西北大学 Feinberg 医学院 Lurie 癌症中心的一部分，该中心非常支持转化研究。我们希望这种环境将促进基于这些发现的临床试验的启动，”Eichner 说。

其他作者包括 Stephanie D. Curtis、Sonja N. Brun、Joshua T. Baumgart、Elijah Trefts、Debbie S. Ross 和 Tammy J. Rymoff of Salk;以及西北大学的 Caroline K. McGuire 和 Irena Gushterova。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R35CA220538、P01CA120964、K22CA251636、5T32CA009370、5F32CA206400、CCSG P30CA014195 和 CCSG P30CA23100)、Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金(#20102-PG-MED)、美国癌症协会的支持协会 (PF-15-037-01-DMC) 和查普曼基金会。