是什么让病原体对抗生素产生耐药性

抗菌素耐药性是一个不断变化的部件和参与者的故事。随着每一种新的或经过调整的抗生素或抗菌药物的出现，目标病原体开始获得耐药性的进化之舞，促使研究人员不断开发解决方法或全新的药物类别。

了解获得性抗菌药物耐药性的潜在机制对于这场战斗至关重要，这是了解敌人的一个例子。在2024 年 3 月 2 日发表在Nature Portfolio 的《npj Antimicrobials and Resistance》上的一篇新论文中，Sanford Burnham Prebys 的研究人员与罗氏制药研究和早期开发部门合作，描述了两种著名的病原体——大肠杆菌和鲍曼不动杆菌——如何明显地利用抵御抗生素攻击的不同工具。

“这项工作被认为是对两种药物和两种细菌的​​耐药性获得机制和动态的比较研究，”桑福德伯纳姆普雷比学院的资深作者Andrei L. Osterman 博士说。

“比较同一种药物在两种不同细菌中引发的突变景观，使我们能够推断出共同的和独特的耐药性进化轨迹。对同一缺陷中的两种药物进行比较揭示了从药物发现到治疗方案的合理优化的共同且独特的具有基本和转化重要性的机制特征。”

研究的两种病原体都是革兰氏阴性菌，具有共同的特征，但也存在显着的差异。

在大多数情况下，大肠杆菌是人类和动物肠道中常见的细菌，它驻留在其中不会产生任何不良影响。然而，有些菌株确实会造成伤害，从轻微的胃肠道不适到尿路感染、呼吸道疾病和肺炎。

鲍曼不动杆菌的问题更大，特别是在临床环境中，它可能导致严重感染，有些甚至危及生命。

这两种细菌都对目前大多数抗生素治疗产生了耐药性。

在他们的论文中，Osterman 及其同事将连续培养装置(morbidostat)中的实验进化与进化培养物的全基因组测序相结合，以追踪大肠杆菌和鲍曼不动杆菌如何获得对抑制 DNA 旋转酶的一对抗生素的耐药性，DNA 旋转酶是一种重要的抗生素。细菌中的酶。

抑制这种酶会破坏 DNA 合成，随后导致细菌死亡。一种抗生素——环丙沙星——自 1987 年以来一直在临床上积极使用;另一个——GP6——是实验性的。

研究人员发现，对环丙沙星具有获得性耐药性的病原菌仍然对 GP6 药物的有效抗菌治疗敏感。然而，事实并非如此：对 GP6 耐药性的进化也引发了对环丙沙星的耐药性。

这些发现强调，大肠杆菌和鲍曼不动杆菌采用共同且独特的机制来获得对这两类药物的耐药性。

“细菌获得耐药性是由于 DNA 复制中发生的随机突变事件(如未纠正的‘拼写错误’)造成的，”奥斯特曼说。“这些在选择压力下自发地出现在少数耐药变体/菌株中，其中包括数以亿计的中性突变)。”

(“godzillion”是一个描述性术语，而不是精确的测量单位。它指的是巨大的数字。在本例中，数字范围在 10 8到 10 9中性突变之间。)

这些有害突变可能是多种类型耐药机制的基础，包括修改给定药物的蛋白质靶标、细菌细胞在造成伤害(外排)之前排出化合物(药物)的能力以及使活性药物化合物失活的特殊细菌酶。

奥斯特曼表示，这项工作推动了开发现有和新型抗菌药物的“耐药性概况”，这将有助于确定“可能的联合治疗的界限，包括临床相关的多重耐药菌株。” 我们获得的知识为所有这些转化活动提供了重要的指导。”

研究结果不仅限于大肠杆菌和鲍曼不动杆菌。它们至少有可能部分预测其他密切相关的、构成重大健康风险的物种的耐药性驱动因素，包括假单胞菌、沙门氏菌和克雷伯菌属。所有难以治疗的细菌病原体都与严重且有时致命的感染有关。