St Jude方法可防止耐药性和毒性

圣裘德儿童研究医院的科学家们展示了制药商如何避免两个关键问题：毒性和耐药性。研究人员对一个小分子进行了细微的改动，以减少其新陈代谢，并通过受孕烷 X 受体 (PXR) 调节的细胞解毒网络进行消除。这项研究提供了一个框架，以解决如何使用药物化学逃避解毒网络这一长期存在的问题。研究结果今天发表在 国家科学院院刊上。

研究人员能够将通常与解毒受体 PXR 结合良好的药物变成结合不良的药物。改变后的药物拉伸了 PXR 的结合区域，使结合在能量上不利。药物的结构修饰降低了 PXR 诱导酶的水平——表明这种方法可用于逃避药物开发中解毒网络对药物的检测。该研究的潜在影响是巨大的，因为许多药物与 PXR 相互作用，并且在所有临床批准的药物中有一半以上是由 PXR 诱导的酶代谢的。

“这是一个非常具有挑战性的领域的重大突破，”圣裘德 化学生物学和治疗学系的共同通讯作者 Taosheng Chen博士说。“挑战在于，从进化的角度来看，人体想要破坏它检测到的外来化合物，包括药物。这对于药物发现和开发来说是一个大问题。这就是为什么我们非常兴奋，因为我们发现了一种结构特征，我们可以将其从一种化学支架应用到另一种化学支架，以避免被解毒网络检测到。”

“在此之前，PXR 被视为一个无法解决的具有挑战性的问题，因为没有办法研究这种混杂的解毒受体的结构-活性关系，”Chen 说。“这是该领域的一个重大变化，表明它确实是可能的。得出的结论是，我们表明可以使用系统方法来预防或克服药物毒性和耐药性。”

避免耐药性和毒性

当药物分子进入肝脏和肠道的某些细胞时，解毒网络中的蛋白质被激活以代谢药物。这有两个主要后果。首先是耐药性——必须给予更高剂量的药物才能达到其治疗目标。二是毒性。当许多药物被代谢时，产生的分子可能仍然具有生物活性，通常以有毒的方式存在，有时会引起副作用。

“当你看到一种药物的广告时，广告中最长的部分是副作用列表，其中许多副作用是由解毒网络引起的代谢事件，”共同通讯作者和共同第一作者 Andrew Huber 说， St. Jude 化学生物学和治疗学系博士。“我们找到了一种更有效地避免这些代谢事件的方法，我们希望这能缩短副作用列表。”

结构混合匹配解决方案的团队驱动策略

科学家们希望他们能够比较与 PXR 结合的药物的多种结构，然后确定对避免与 PXR 结合的化合物进行逆向工程的方法。该团队采用了两个系列的结合 PXR 的分子(即 PXR 配体)，一个大分子(较弱的结合剂)和一个小分子(较强的结合剂)，并将它们进行比较，看看他们是否能找到一种方法来破坏较小分子的 PXR 结合. 众所周知，PXR 可与许多分子结合，但对某些药物结合良好而某些药物结合较差的原因仅了解了部分。

结合 PXR 的主要药物之一是利福平，它用于治疗呼吸系统疾病结核病。利福平也是与 PXR 结合的最大分子之一。利福平有多种变体，因此科学家们将高度激活 PXR 的变体与不高度激活 PXR 的变体进行了比较。他们在较差的活化剂上发现了结构的特定部分，这使得它们与强效活化剂相比更加“笨重”。就像在一条裤子的口袋里放太多东西一样，将太大的物体放入 PXR 会影响其功能。这些体积庞大的区域拉伸了 PXR 的结合口袋，导致能量损失，使结合变得不利。

为了看看它们是否可以阻止与 PXR 的结合，科学家们采用了一种最小的 PXR 配体，并为其添加了一个“庞大”的区域。通常情况下，小 PXR 配体与 PXR 紧密结合，是一种强激活剂。仅添加一个大体积区域，改变后的小分子在结合和激活 PXR 方面的效率就会大大降低。St. Jude 小组还表明他们可以反其道而行之——从大分子中去除体积大的区域，以便它们更有效地结合和激活 PXR。

“我们证明了你可以以更聪明的方式制造一种药物，这种药物与 PXR 的相互作用不太有利，因此它将限制药物间的相互作用，减少清除和代谢，”共同第一作者 Wenwei Lin 博士说，St. Jude化学生物学和治疗学系。“这种方法将提高药物疗效，这对某些患者很重要——比如癌症患者。他们需要长期接受治疗。降低耐药性对这些患者特别有益，因为长期使用较低剂量可以减少未来的健康并发症。”

这一发现需要具有许多不同技能的科学家的组合：从药物开发到生物化学再到 X 射线晶体学。该团队认为他们的合作使他们能够以工业界或学术界从未尝试过的方式解决 PXR。