抑制剂在肿瘤组织中显示出持久的结构完整性和较长的终末半衰期

Omomyc 是一流的 MYC 抑制剂，靶向 MYC 致癌基因，该基因在大多数肿瘤类型中都被解除管制。这种治疗性微型蛋白质由 Vall d'Hebron 肿瘤研究所 (VHIO) 和加泰罗尼亚研究与高级研究所 (ICREA) 的衍生公司 Peptomyc SL 内部开发，该公司由 VHIO 的 Laura Soucek 在2014 年，作为 MYC 的第一个直接抑制剂，继续显示出临床前景。

“我们的第一个 Omomyc 衍生化合物 OMO-103 于 2022 年 10 月成功完成了 I 期临床试验。值得注意的是，这是第一个达到临床开发这一阶段的 MYC 抑制剂。然而，鉴于这些药物的体内稳定性治疗性蛋白质可能会受到蛋白水解降解的影响，Omomyc 的半衰期持续时间过去曾受到质疑，”VHIO 临床前和转化研究联合主任、Peptomyc 首席执行官兼 ICREA 研究教授 Laura Soucek 解释说。

在靶组织中维持治疗性蛋白质的结构完整性使它们能够提供持久的抗癌打击。在本研究中，由 Laura Soucek 领导的 VHIO 癌症治疗模型小组的 Peptomyc 研究人员和研究人员进行了药代动力学分析，以评估 Omomyc 在结直肠癌异种移植小鼠模型中血清和肿瘤组织中的体内稳定性。最近发表在癌症杂志上的研究表明，这种微型蛋白质在肿瘤组织中表现出至少 72 小时的持久结构完整性。

“Omomyc 有望为靶向 MYC 提供一种新的治疗途径，MYC 是一种最需要的致癌蛋白。在这里，我们的研究结果提供了证据表明 Omomyc 在肿瘤组织中的持续时间比在血液中的持续时间长，”本研究的共同通讯作者 Soucek 说。

对纯化的 Omomyc 微型蛋白的初步临床前研究证明了其在血浆中的终末半衰期较长(在小鼠中估计 >60 小时)。到目前为止，肿瘤分布的比例以及最重要的是药物在肿瘤组织中的结构完整性仍然未知。

“迄今为止，只有使用放射性或荧光标记的 Omomyc 的间接方法已被用于解决这个问题。然而，使用此类共价标记可能会改变感兴趣的治疗性蛋白质的内在稳定性，或者只能反映一种动力学行为功能活性分子的一部分，”Peptomyc 的联合创始人兼首席科学官兼通讯作者 Marie-Eve Beaulieu 补充道。

为了更准确地计算这种微型蛋白质结构完整性的绝对水平，研究人员首次使用无标记、高分辨率质谱法，并评估了小鼠静脉内给药后完整 Omomyc 在肿瘤中的分布。

结果证实，Omomyc 不仅在以血清范围内的组织浓度静脉内给药后两小时后到达肿瘤，而且肿瘤浓度高于血清浓度并在那里持续至少 72 小时。

Soucek 补充说：“我们的研究结果现在特别重要，因为 Omomyc 正在临床试验中进行评估，因为药代动力学数据通常是通过临床实践中的血液样本分析收集的。”

报告的结果首次表明 Omomyc 在肿瘤组织中表现为稳定的蛋白质，并且在血液(血清和血浆)样本、临床前模型或标准临床实践中进行的药代动力学研究可能低估了其分布和持续存在于肿瘤区室中。

“此外，我们描述的方法虽然不能直接在临床试验的常规程序中实施，但有可能用于更准确地量化其他治疗性微型蛋白，这些微型蛋白也可能在肿瘤组织中表现出与血液样本不同的稳定性，”总结道Laura Soucek，VHIO 癌症治疗模型组的首席研究员。