小分子药物逆转ADAR1诱导的癌症干细胞克隆能力

加州大学圣地亚哥分校医学院、桑福德干细胞研究所和摩尔斯癌症中心的研究人员报告说，一种称为rebecsinib 的晚期临床前小分子抑制剂可逆转炎症诱导的蛋白质亚型的恶性过度编辑，已知作为 ADAR1 p150。ADAR1 的这种恶性蛋白质亚型可促进 20 种不同癌症类型的免疫沉默、转移和治疗耐药性。

研究结果发表在 2023 年 2 月 16 日的Cell Stem Cell杂志上。

ADAR1 蛋白参与对 RNA 的改变，RNA 是 DNA 的化学表亲。具体来说，它将 RNA 构建块腺苷改变为另一种称为肌苷的构建块。该过程称为 A-to-I 编辑。

通常，ADAR1 参与先天免疫反应的控制——机体对外来入侵者的早期反应。ADAR1 执行的 A-to-I 编辑会改变身体 RNA 的某些方面，使其不会受到免疫系统的攻击。ADAR1 还被认为可以通过修饰 RNA 来抑制某些病毒的复制和传播，例如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒。然而，肆无忌惮的 ADAR1 过表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。

Jamieson 及其同事之前的研究表明，恶性微环境中的破坏性炎症信号会导致 ADAR1p150 过度表达，从而诱发慢性粒细胞白血病 (CML) 和某些造血(血液)干细胞和祖细胞的恶性重编程，从而推动白血病前期疾病的进展，例如骨髓纤维化，成为急性髓系白血病 (AML)。此外，ADAR1p150 还在 20 种不同的恶性肿瘤中成为治疗耐药性的驱动因素和免疫沉默剂。

AML 和 CML 都是相对罕见的癌症，但都可能致命，尤其是继发性 AML (sAML)，其 5 年生存率仅为 26%。根据最新的可用数据，超过一半的患者在诊断后的第一年死于 sAML(2017 年 21,380 例新病例中有 10,590 例死亡)。

“尽管分子靶向治疗取得了进展，但四十多年来死亡率基本保持不变，”资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校桑福德干细胞研究所所长、加州大学圣地亚哥分校副主任、医学博士 Catriona Jamieson 说。 Diego Moores 癌症中心和加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授。“ADAR1 引起的炎症细胞因子诱导的 A-to-I 过度编辑与 AML、CML、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化和 14 种不同实体瘤类型的治疗耐药性有关。”

在最新的研究中，Jamieson 和合著者试图确定恶性 ADAR1 剪接的具体驱动因素及其是否可以逆转。他们使用发光的萤火虫荧光素酶和绿色荧光蛋白技术和检测工具开发了一种非侵入性成像工具，然后观察到 rebecsinib 在 sAML 人源化小鼠模型中抑制了恶性 ADAR1 剪接。

“我们的目标是在癌症发作前将其制止，”贾米森说。“在这些研究中，rebecsinib 似乎具有阻止和逆转 ADAR1 超编辑的巨大潜力，这种超编辑会导致从非侵入性癌前病变转变为能够抵抗治疗、逃避免疫力和转移的侵袭性癌症。”

作者指出，rebecsinib 在已完成的研究前新药申请 (pre-IND) 动物研究中已被证明具有良好的耐受性和有效性，目前正在进行 IND 授权研究。

“这项研究为瑞贝西尼作为消除高危 sAML 和骨髓纤维化患者的治疗耐药性和复发的有希望的方法的临床开发奠定了基础，”Jamieson 说。