大脑的免疫系统如何使癫痫恶化

爱荷华大学的生物学家已经明确地将大脑的免疫系统与癫痫联系起来。

在一项新研究中，研究人员列出了一系列可能导致癫痫发作(癫痫最常见的表现)恶化的事件。当体内的氧化应激导致大脑的免疫系统发生反应时，序列就开始了。大脑常驻免疫细胞(称为神经胶质细胞)的激活会引发更严重的癫痫发作。

这些发现很重要，因为这是第一次通过实验证明大脑免疫系统与癫痫之间存在联系。这一进步应该会产生更精确的测试和更有效的药物来治疗这种情况。

“我们已经提供了基因证据，证明氧化应激和大脑免疫系统的激活都会使癫痫症恶化，” 爱荷华州生物系和斯特德家庭儿科学系教授、该研究的通讯作者约翰·马纳克说。“这非常重要，因为我们的数据表明，我们现在可以重新利用耐受性极佳的抗炎化合物以及可能的抗氧化剂来帮助控制癫痫进展。”

根据疾病控制和预防中心的数据，在，癫痫症影响着 340 万人 ——其中绝大多数是成年人。据世界卫生组织称，全世界每年估计有 500 万人被诊断出患有癫痫症 。

研究人员在使用果蝇的实验中确定了大脑与癫痫之间的联系。他们选择昆虫的一个原因是果蝇和人类有一个共同的祖先基因，称为刺痛，当它发生突变时，会导致癫痫发作。皮刺基因与癫痫发作的关系由爱荷华州儿科神经学家兼 Stead 家庭儿科学系主任 Alex Bassuk等人确定， 他于 2008 年发表了研究结果， 并且是该研究的合著者。

Manak 的团队还选择果蝇进行实验，因为与人类和其他脊椎动物不同，果蝇具有单一、原始的疾病反应机制，称为先天免疫系统，大脑中的神经胶质细胞会利用该机制。脊椎动物也有先天免疫系统，但它与适应性免疫系统相辅相成，适应性免疫系统涉及免疫细胞大军，它们储存了对过去侵入性病原体的“记忆”。果蝇唯一的先天免疫系统意味着研究人员可以专注于大脑先天免疫系统与癫痫的联系。

研究人员确定了所有在癫痫发作(由突变的刺痛基因触发)和没有癫痫发作的果蝇大脑中表达的基因。他们确定了两类与癫痫发作果蝇相关的上调基因：免疫反应基因和参与减轻氧化应激的基因。

在对果蝇的进一步实验中，研究人员关闭了脑胶质细胞中的先天免疫系统。这一行动减少了神经元细胞死亡，进而抑制了癫痫发作。

在另一组果蝇实验中，研究人员通过表达大脑的 SOD1 基因来测试氧化应激关联，已知该基因可以清除由氧化应激引起的活性氧细胞。当这个基因在果蝇大脑中被激活时，果蝇的先天免疫系统反应就会降低，癫痫发作也会减少。

Manak 说：“我们一举确定了一条途径，该途径从氧化应激增加开始，导致先天免疫系统激活，从而导致神经元细胞死亡，进而导致癫痫发作加剧。”这是他近 40 年的生物学家职业生涯中的亮点之一。“当我说癫痫发作加重时，我指的是进行性癫痫，即随着时间的推移会恶化的癫痫。”

结果意味着果蝇可用于直接测试哪种抗炎药或抗氧化剂对治疗癫痫发作最有效。到目前为止，医生只有有限的证据表明少数抗炎或抗氧化药物在某些情况下具有抑制癫痫发作的特性，但没有直接证据表明氧化应激和先天免疫系统激活与癫痫有关。此外，根据该研究的作者，大约三分之一的癫痫患者对目前可用的疗法反应不佳，三分之二的患者对药物有不良副作用。

“并非每种抗炎或抗氧化化合物都能有效治疗癫痫症，”马纳克解释道。“我们现在有了一个完美的模型，我们的果蝇可以筛选大量的抗炎和抗氧化化合物。然后我们可以将任何有前途的药物提升到小鼠模型，然后可能进行人体试验。”

该研究 “氧化应激介导的神经胶质先天免疫反应的下调抑制了苍蝇癫痫模型的癫痫发作”， 于 1 月 31 日发表在《细胞报告》杂志上 。

第一作者是 Krishna Nukala，他于 2022 年在爱荷华州获得综合生物学博士学位，现在是 Thermo Fisher Scientific 的资深科学家。合著者包括爱荷华州生物学研究生 Anthony Lilienthal;Shu Hui Lye，来自阿拉巴马大学塔斯卡卢萨分校;巴苏克;和来自阿拉巴马大学塔斯卡卢萨分校的 Stanislava Chtarbanova。