一类靶向RNA的新型药物化合物

俄亥俄大学JenniferHines实验室的本科生和研究生化学专业学生团队最近发现了一类可以靶向RNA并破坏其功能的新型化合物。这一发现确定了一种化学支架，最终可用于开发靶向RNA的药物，以治疗细菌和病毒感染，以及癌症和代谢疾病。

RNA在化学上与DNA相似，但也控制DNA指令在活细胞内执行的程度。正是这种在细胞功能中的重要调节作用使RNA成为如此有吸引力的靶标。

“尝试靶向RNA处于药物化学研究的前沿，具有治疗疾病的巨大潜力，”艺术与科学学院化学与生物化学教授Hines说。“然而，已知能够直接调节RNA活性的化合物相对较少，这使得设计新的RNA靶向疗法具有挑战性。”

Hines小组确定4-氨基喹啉抑制细菌T-box核糖开关RNA的功能并结合茎环II基序RNA(在导致COVID-19大流行的病毒中发现的一种RNA结构)。

“这些化合物在非常特定的位点结合这些RNA结构，使它们成为设计特定疗法的良好起始支架。这一发现令人惊讶的是，RNA结合的可能性隐藏在4-氨基喹啉结构中，但没有以前有人发现过它，”海因斯说。“我们的研究确定，4-氨基喹啉具有独特的活性和化学特征，与多胺非常相似，多胺是细胞中调节RNA功能的天然化合物。”

“作为全面的RNA靶向药物发现项目的一部分，20多年来，我们一直专注于研究涉及更大、更具活力的RNA结构基序的配体-RNA结合相互作用。这种经验使我的团队能够如此迅速地做出反应，当大流行开始时，通过计算研究虚拟地研究靶向病毒茎环II基序RNA，然后在实验室中进行研究，”Hines说。

Hines小组结合使用光谱(荧光、紫外-可见、核磁共振);生化/生物物理(凝胶电泳、等温滴定量热法);计算(对接、分子动力学模拟、定量结构活性计算、生物信息学)技术在他们的RNA靶向药物发现研究中。

“正是在这项早期研究中，我们首先注意到了4-氨基喹啉，但对茎环II基序RNA的功能知之甚少，无法辨别这些化合物可能在做什么，”Hines补充道。

“因此，我们转向探索这些化合物对调节细菌基因表达的T-box核糖开关RNA的功能作用。在这些核糖开关研究中，我们发现该化合物的抑制作用呈剂量依赖性，其方式非常类似于多胺的剂量依赖性，一类通常在细胞中结合RNA的化合物。当我注意到两类化合物之间的结构相似性时，我很困惑为什么会出现这种情况。