麻省理工学院的研究有助于阐明为什么免疫系统对肺癌反应迟钝

免疫疗法是一种刺激免疫系统攻击肿瘤的药物疗法，对某些类型的癌症效果很好，但对肺癌的疗效喜忧参半。

麻省理工学院的一项新研究有助于阐明为什么免疫系统对肺癌的反应如此乏味，即使在使用免疫治疗药物治疗后也是如此。在对小鼠的研究中，研究人员发现肺部自然存在的细菌有助于创造一种环境，抑制肺部附近淋巴结中的T细胞活化。

研究人员没有在小鼠皮肤附近生长的肿瘤附近的淋巴结中发现这种免疫抑制环境。他们希望他们的发现可以帮助开发新的方法来加速对肺部肿瘤的免疫反应。

安装在不同淋巴结中的T细胞反应之间存在功能差异。我们希望找到一种方法来抵消这种抑制反应，以便我们可以重新激活靶向肺肿瘤的T细胞。”

StefaniSpranger，HowardS.和LindaB.Stern生物学职业发展助理教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员，新研究的资深作者

麻省理工学院研究生MariaZagorulya是该论文的主要作者，该论文今天发表在Immunity杂志上。

多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，从而导致一种称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法的目标是使这些T细胞恢复活力，以便它们可以再次开始攻击肿瘤。

一种常用于免疫疗法的药物涉及检查点抑制剂，它可以消除对耗尽的T细胞的抑制作用并帮助重新激活它们。这种方法对黑色素瘤等癌症效果很好，但对肺癌效果不佳。

Spranger最近的工作为此提供了一种可能的解释：她发现一些T细胞甚至在到达肿瘤之前就停止工作，因为它们在发育早期未能被激活。在2021年的一篇论文中，她确定了功能失调的T细胞群，这些细胞群可以通过一种基因表达模式与正常T细胞区分开来，这种基因表达模式可以防止它们在进入肿瘤时攻击癌细胞。

“尽管这些T细胞正在增殖，并且正在浸润肿瘤，但它们从未获得杀伤许可，”Spranger说。

在这项新研究中，她的团队进一步研究了这种发生在淋巴结中的激活失败，淋巴结过滤从附近组织排出的液体。淋巴结是“杀伤性T细胞”遇到树突状细胞的地方，树突状细胞呈递抗原(肿瘤蛋白)并帮助激活T细胞。

为了探索为什么一些杀伤性T细胞不能被正确激活，Spranger的团队研究了在肺部或侧腹植入肿瘤的小鼠。所有的肿瘤在基因上都是相同的。

研究人员发现，从肺部肿瘤排出的淋巴结中的T细胞确实会遇到树突状细胞，并识别这些细胞展示的肿瘤抗原。然而，由于另一种称为调节性T细胞的T细胞群的抑制，这些T细胞未能完全激活。

研究人员发现，这些调节性T细胞在从肺部排出的淋巴结中被强烈激活，但在侧腹肿瘤附近的淋巴结中没有。调节性T细胞通常负责确保免疫系统不会攻击人体自身的细胞。然而，研究人员发现，这些T细胞还会干扰树突细胞激活靶向肺部肿瘤的杀伤性T细胞的能力。

研究人员还发现了这些调节性T细胞如何抑制树突状细胞：通过去除树突状细胞表面的刺激蛋白，阻止它们启动杀伤性T细胞活性。

微生物影响

进一步的研究表明，调节性T细胞的激活是由从肺部排出的淋巴结中高水平的干扰素γ驱动的。这种信号分子是响应共生细菌的存在而产生的-;通常生活在肺部而不会引起感染的细菌。

研究人员尚未确定诱导这种反应的细菌类型或产生干扰素γ的细胞，但他们表明，当他们用阻断干扰素γ的抗体治疗小鼠时，它们可以恢复杀伤性T细胞的活性。

干扰素gamma对免疫信号有多种影响，阻断它可以抑制针对肿瘤的整体免疫反应，因此用它来刺激杀伤性T细胞并不是一个好的策略，Spranger说。她的实验室现在正在探索其他方法来帮助刺激杀伤性T细胞反应，例如抑制抑制杀伤性T细胞反应的调节性T细胞，或者在研究人员识别出共生细菌后阻断它们的信号。

该研究由皮尤-斯图尔特奖学金、科赫研究所前沿研究项目、科赫研究所路德维希中心和麻省理工学院癌症研究科学奖学金资助。