StJude科学家使用分子锚创造更有效的CAR免疫疗法

在细胞免疫疗法中用于识别癌症的关键蛋白质中添加分子锚可以使治疗更加有效。St.Jude 儿童研究医院的科学家们发现，无论细胞类型或目标癌症类型如何，具有锚定蛋白的免疫细胞都能增加癌症杀伤力。分子锚概念是一种改进基于嵌合抗原受体 (CAR) 的免疫疗法的新设计。CAR 已在临床上显示出一些前景，但尚未在各种肿瘤类型中取得广泛成功。该研究结果今天发表在《自然生物技术》上。

“我们提出了一种更有效地结合和靶向癌细胞的新方法，”第一作者和通讯作者Peter Chockley博士说，他是St. Jude 骨髓移植和细胞治疗系的博士。“锚域设计是模块化的、通用的和跨物种的。我们证明它在多种 CAR 和多种免疫细胞类型中起作用——包括自然杀伤 (NK) 细胞和 T 细胞。”

科学家们可以通过在其表面添加工程化的 CAR 蛋白来重新编程人类免疫细胞以靶向癌细胞。CAR T 细胞在治疗某些癌症(例如复发性白血病)的临床中取得了一些成功。然而，CAR T 细胞未能递送至实体瘤，部分原因是免疫细胞激活存在问题。St. Jude 小组找到了一种将 CAR 分子“锚定”在免疫细胞内的方法，使细胞比传统 CAR 更容易被激活并更有效地杀死癌症。锚定的 CAR 增加了多种肿瘤类型动物模型的存活率，包括肺癌、骨癌和脑癌。

“锚定域的发现很容易转化为早期临床试验，”资深作者Stephen Gottschalk博士说，他是 St. Jude 骨髓移植和细胞治疗系主任。“它不需要任何其他新技术。我们坚信这种方法需要在临床上进行测试，因为以前没有人尝试过，而且它在我们的临床前工作中看起来非常有前途。”

精心构造的 CAR 能更好地杀死癌症

CAR 是抗癌过程的关键分子。分子的外部识别癌细胞上的蛋白质。这在两个细胞之间形成了分子和蛋白质的复合物，称为免疫突触。一旦形成免疫突触，免疫细胞内的 CAR 部分就会接收来自细胞外部分的信号。这些相互作用发出“开始”信号以激活和杀死癌细胞，但是这些复杂的通信可能很难被传统的 CAR T 和 NK 细胞解读。

“我们的方法不同，因为它侧重于组织，”Chockley 说。“CAR 结构在形成免疫突触时非常杂乱无章。我们添加的锚定域组织内部支架并发出更好的信号，然后引入其他更自然的衔接信号蛋白。组织的简单添加极大地改善了 CAR。”

想象一下台式电脑的背面，上面有许多缠结的电线和电缆。CAR 激活需要解开电线和电缆以添加显示器。如果电线杂乱无章，这可能会非常困难。如果有人把电缆组织得很好，一项可能需要数小时才能完成的任务会变得非常容易。传统的 CAR 会形成一个杂乱无章的免疫突触，就像一张桌子上覆盖着一堆绳索，导致细胞内的信号不清晰。通过在 CAR 的底部添加一个锚定域，科学家们组织了 CARs——相当于添加电缆扎带来组织计算机电缆的分子。

改进任何 CAR 系统的有吸引力的方法

“这种方法最吸引人的地方，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗系主任、医学博士、资深作者 Stephen Gottschalk 说，“你可以将它放入任何你喜欢的 CAR 中。工程很简单，很容易转化为许多不同的系统。”

科学家们通过在传统 CAR 的末端添加了四个额外的氨基酸来添加分子锚。然后，这些氨基酸与蛋白质 Scribble 结合，该蛋白质参与信号传递并附着在细胞的内部结构上。从事皮肤(上皮)细胞研究的人员应该熟悉所涉及的蛋白质、氨基酸和信号，但从事 CAR 研究的免疫学家则不一定熟悉。这一发现需要至少三个不同主要学科的技术专长，Chockley 拥有这些专业知识。他的工作表明，CAR 细胞领域的创新可以显着受益于关注其他领域，以寻找新的方法来排序和调整免疫突触。

“免疫细胞与癌细胞的相互作用比我们一直研究的要多得多，”Chockley 说。“我们正在进入这个领域的新设计领域。我们现在有很多事情要做。有很多东西需要探索。”