聚焦超声技术导致神经退行性疾病生物标志物的释放

包括阿尔茨海默病在内的几种进行性神经退行性疾病的定义是大脑中含有 tau 蛋白。研究人员正在寻求确定这些 tau 蛋白背后的机制以开发治疗方法，然而，他们检测血液中生物标志物的努力受到保护性血脑屏障的阻碍。

在圣路易斯华盛顿大学， 麦凯维工程学院生物医学工程和医学院放射肿瘤学副教授Hong Chen实验室及其合作者的新研究发现，使用聚焦超声介导的液体活检在小鼠模型中，与没有干预的情况相比，在血液中释放了更多的 tau 蛋白和另一种生物标志物。研究人员说，这种非侵入性方法可以促进神经退行性疾病的诊断。

这种被称为超声活检的方法使用聚焦超声来瞄准大脑中的精确位置。一旦定位，研究人员将微泡注入血液中，这些微泡会传播到超声靶向组织并产生脉动，从而安全地打开血脑屏障。临时开口允许生物标志物，如 tau 蛋白和神经丝轻链蛋白 (NfL)，两者都指示神经退行性疾病，通过血脑屏障并释放到血液中。

Chen 与共同资深作者、医学博士 Arash Nazeri 合作，他是医学院 Mallinckrodt 放射学研究所 (MIR) 的放射学助理教授。他们与 Tammie LS Benzinger 博士合作，他是 MIR 的放射学教授，也是神经外科和生物学与生物科学教授;Eric Leuthardt，医学博士，医学院神经外科教授和 McKelvey Engineering 生物医学工程教授;以及第一作者 Christopher Pham Pacia，他今年早些时候从华盛顿大学获得了生物医学工程博士学位;Jinyun Yuan，陈实验室的研究科学家;和陈实验室的研究技术员 Yimei Yue。

这项工作的结果首次在1 月 31 日的放射学杂志上发表，该工作为使用聚焦超声介导的液体活检对神经退行性疾病进行无创和有针对性的诊断和监测打开了大门。

Chen、Leuthardt、Pacia 和其他合作者 多年来一直致力于超声活检技术，首先是在临床前模型中使用人类脑癌的生物标志物。用于检测神经退行性疾病生物标志物的其他液体活检方法面临多重挑战，包括缺乏关于蛋白质释放位置的解剖学信息、从液体中快速清除以及血脑屏障的过滤过程。Chen 说，超声活检是一种新兴技术，有可能解决这些和其他挑战。

在这项新研究中，该团队首先从大脑中有异常 tau 蛋白或 tau 病的年轻小鼠身上采集血液样本，接受超声活检或假治疗。他们发现，与未进行超声活检的对照组相比，超声活检导致标准化磷酸化 pTau-181 tau 蛋白水平增加 1.7 倍，标准化 pTau-231 增加 1.4 倍。在后续研究中，他们通过在 tau 病变模型的早期神经退行性阶段靶向海马体或大脑皮层进行靶向声活检，并在声活检前后采集血液样本。与对照组相比，靶向超声活检导致治疗小鼠的 NfL 蛋白(神经退行性疾病的次要生物标志物)增加了 2.3 倍。

“在我们的概念验证研究中，我们试图确定超声活检是否能够通过打开血脑屏障将磷酸化的 tau 物质和 NfL 释放到血液中，”Chen 说。“该演示表明，超声活检显着增强了 pTau 蛋白的释放和神经退行性变的二级标志物进入血液，用于神经退行性疾病的无创诊断。”

Nazeri 说，阿尔茨海默病等 tau 蛋白病与脑瘤相似。

“虽然脑肿瘤的行为和治疗反应是由它们携带的特定突变决定的，但 tau 蛋白在磷酸化模式以及其他翻译后修饰方面表现出很大的异质性，”Nazeri 说。“当前的 PET 成像和最近开发的血浆生物标志物即使在早期阶段也能敏感地检测出 tau 病。Sonobiopsy 可能会发挥作用，进一步表征大脑中存在的特定 tau 蛋白菌株，以便对阿尔茨海默病和其他 tau 病患者进行个性化治疗。”

展望未来，该团队将检查声活检对血浆生物标志物的定性影响，描述聚焦超声参数的影响，确定最佳采血时间，以及确定如何应用声活检来释放更大的脑源性蛋白质生物标志物。