抗击耐药真菌感染的有希望的药物靶点

开发新的抗真菌治疗方法是一个日益重要的健康优先事项，因为多重耐药真菌“超级细菌”的惊人增长，这些细菌逃避了临床医生几十年来所依赖的药物。

现在，德克萨斯A&M大学系统团队的工作正在启动发现新的抗真菌药物的下一步。

仅在美国，耐药真菌物种每年就影响至少360万人，直接医疗费用为30亿美元。真菌感染可进展为严重疾病或死亡，有效治疗的窗口很短。免疫系统受到抑制的医院患者特别容易受到这些病原体的影响。

然而，真菌细胞与人类细胞有许多相似之处，因此对真菌有效的治疗可能对人体细胞产生不希望的毒性作用。新开发的药物必须有效地限制真菌的存活能力，而不会给患者带来额外的并发症。

因此，鉴定真菌中的正确靶标和以极高的灵敏度抑制这些靶标活性的小分子抑制剂是抗真菌药物发现的必要第一步。

这两个第一步都是在最近发表在《生物化学杂志》上的一项研究中实现的。该研究的资深作者是德克萨斯A&M农业与生命科学学院生物化学和生物物理学系副教授TatyanaIgumenova博士，以及德克萨斯A&M大学医学院细胞生物学和遗传学系的E.L.Wehner-Welch主席VytasBankaitis博士。该研究的主要作者Xiao-RuChen是生物化学和生物物理系的研究生。

具体来说，研究小组揭示了不同的小分子如何抑制一种叫做Sec14的真菌信号分子的基本调节因子。Sec14是一种蛋白质，可执行真菌细胞生长和形成生物膜所需的膜运输功能。它对病原真菌的真菌存活和疾病发展也至关重要。

基础和转化研究的一个例子

《生物化学杂志》(JournalofBiologicalChemistry)将这项研究列为“推荐阅读”——这是它为特别高质量的论文保留的名称。

“这项研究是基础科学与转化科学新方向发展之间紧密联系的一个很好的例子，”Bankaitis说。

“从基础科学的角度来看，小分子抑制剂被证明是非常有用的工具化合物，通过它可以剖析Sec14如何作为信号调节剂发挥作用。这个问题引起了人们的强烈兴趣，因为从生化和生物物理学的角度来看，Sec14和Sec14蛋白家族的其他成员在功能上是神秘的。然而，正是这些信息直接转化为制定生产下一代抗真菌药物的合理策略。

迈向抗真菌药物发现的下一步

使用面包酵母作为模型真菌，团队成员确定了四类新的抗真菌分子，这些分子抑制酵母和一些有毒真菌中的Sec14蛋白。这些小分子抑制剂或SMI与Sec14所依赖的天然真菌配体竞争，以执行信号传导功能。当这些新的抑制剂与Sec14结合时，它们会干扰真菌毒力。

“尖端综合结构生物学方法的应用对于破译每个SMI抑制Sec14的机制至关重要，”Igumenova说。

“它需要使用X射线晶体学，分子动力学模拟和高分辨率核磁共振波谱学来获得Sec14如何与SMI相互作用的原子学描述以及精致的Sec14结合特异性背后的原理。特别值得注意的是，我们创新地使用氟核磁共振波谱直接监测天然真菌配体和SMI之间的竞争。

该团队对SMI如何与Sec14结合的发现现在启动了药物发现的下一步。本研究验证了下一代抗真菌药物合理结构开发的新靶点并详细介绍了新策略。