研究揭示了导致机会性感染易感性的新遗传疾病

由范德比尔特大学医学中心免疫遗传学家 Rubén Martínez-Barricarte 博士共同领导的一个国际联盟发现了一种新的遗传疾病，该疾病会导致免疫缺陷和对包括危及生命的真菌性肺炎在内的机会性感染的极度易感性。

1 月 20 日发表在《科学免疫学》杂志上的这一发现将有助于识别携带这种先天性免疫错误 (IEI) 的人。“我们的研究结果将为这些患者群体的基因诊断和预防性治疗提供依据，”Martínez-Barricarte 说。

IEI，也称为原发性免疫缺陷，是一种遗传缺陷，其特征是对传染病、自身免疫、抗炎性疾病、过敏以及某些情况下癌症的易感性增加。

迄今为止，已经确定了 485 种不同的 IEI。现在认为，每 1,000 至 5,000 名新生儿中就有一人患有此类疾病，这使得它们与其他遗传疾病(包括囊性纤维化和杜氏肌营养不良症)一样普遍。

尽管最近医学取得了进步，但大约一半的 IEI 患者仍然缺乏可以帮助他们避免使人衰弱的疾病和死亡的基因诊断。这就是为什么这项研究如此重要。

在这种情况下，错误是蛋白质 IRF4 的基因突变，IRF4 是一种转录因子，对 B 和 T白细胞以及其他免疫细胞的发育和功能至关重要。

作为洛克菲勒大学的博士后研究员，Martínez-Barricarte 是国际研究团队的一员，该团队于 2018 年确定了与惠普尔病相关的 IRF4 突变，惠普尔病是一种罕见的肠道细菌感染，会导致腹泻、体重减轻和腹部和腹部不适。关节痛。

Martínez-Barricarte 现在是遗传医学系的医学助理教授，以及分子发病机制系的病理学、微生物学和免疫学助理教授。

2020 年，在将实验室搬到 VUMC 后，他开始与医学博士 Aidé Tamara Staines-Boone 及其在墨西哥蒙特雷的同事合作。他们正在照顾一名患有严重且反复发作的真菌、病毒、分枝杆菌和其他感染的小男孩。

Martínez-Barricarte 和他的团队对男孩基因组的蛋白质编码区域进行了测序，发现了 IRF4 的新生突变，该突变起源于患者，并非遗传自其父母。

在咨询了巴黎遗传病研究和治疗想象研究所的 IRF4 专家后，他们被告知其他七个小组正在独立地表征相同的突变。他们现在作为 IRF4 国际联盟进行合作。

在当前的研究中，该联盟确定了来自四大洲六个无关家庭的七名患有严重联合免疫缺陷的患者，他们经历了反复和严重的感染，包括由卡氏肺孢子菌引起的肺炎。每个患者在 IRF4 的 DNA 结合域中都有相同的突变。

对患者血细胞的广泛表型分析揭示了与该疾病相关的免疫细胞异常，包括产生抗体的 B 细胞成熟受损以及抗感染细胞因子的 T 细胞产生减少。

两个敲入小鼠模型，其中突变被插入到小鼠基因组中，表现出抗体产生的严重缺陷，这与在患者中观察到的联合免疫缺陷一致。

研究人员还发现，该突变具有“多态”效应，不利于免疫细胞的激活和分化。

虽然突变体 IRF4 以比天然形式的蛋白质更高的亲和力与 DNA 结合(以超态方式)，但其常见的典型基因的转录活性降低(亚态)，并且它与其他 DNA 位点结合(以新态方式)方式), 改变蛋白质的正常基因表达谱。

这种多态性活动是人类疾病的一种新机制。研究人员总结说：“我们预计具有多态活性的变异体可能在健康和疾病中更为普遍。”

Martínez-Barricarte 实验室的合著者包括研究生 Jareb Pérez Caraballo 和 Xin Zhen，以及研究助理 Linh Tran。