新的分子阻断剂阻止乳腺癌转移

据估计，90% 的乳腺癌死亡是由于转移引起的并发症，在这个过程中，癌细胞从它们最初形成的地方脱离，穿过血液或淋巴循环系统，并在其他部位形成新的转移性肿瘤。身体。

由于没有有效的治疗方法来阻止这一过程，因此在诊断出高侵袭性乳腺癌和/或晚期乳腺癌时，不仅需要针对原发性肿瘤，还需要针对其转移潜能。

癌细胞利用称为侵袭伪足的脚状突起来降解下面的组织，进入血液并在其他器官中形成转移瘤。大约四年前，Hava Gil-Henn 博士和以色列巴伊兰大学 Azrieli 医学院的研究人员揭示了两条关于侵袭伪足形成的重要线索：当细胞进入它的恶性阶段，但当细胞失去产生 Pyk2 的能力时，没有观察到任何转移。

在最近一项扩展这一发现的研究中，Bar-Ilan 化学系的 Gil-Henn 博士和 Jordan Chill 教授描述了这些伙伴蛋白之间的相互作用，并表明这种相互作用是癌细胞转移形成的先决条件。此外，他们确定了 cortactin-Pyk2 相互作用影响侵袭伪足形成的机制，并定义了这两种蛋白质之间复合物的结构。该研究小组的研究结果还发表在Oncogene杂志上，该研究小组还包括 Shams Twafra 博士和 Chana Sokolik 博士。

在最近的研究中，研究人员定义了参与 Pyk2 和 cortactin 相互作用的蛋白质的精确片段。这种被称为肽的小片段是在实验室合成的，并被用于患有乳腺癌的小鼠。合成的肽成功地与天然 Pyk2 蛋白竞争 cortactin 的“注意力”，并从根本上阻止了 Pyk2 对它的访问。这抑制了脚状侵袭伪足的形成，因此，小鼠的肺部仍然更加健康，几乎没有转移。

“我们很高兴看到使用 Pyk2 结合基序与 cortactin 作为 invadopodia 抑制剂的想法在体内非常有效，”研究合著者 Hava Gil-Henn 博士说。“这证明了抑制新发现的相互作用的临床潜力。”

令人惊讶的是，所有这一切都是使用 Pyk2 的一个非常小的片段实现的，仅跨越其 1,009 个氨基酸构建单元中的 19 个。如前所述，这在乳腺癌小鼠模型中的肺转移减少中可见一斑。此外，它大大降低了乳腺肿瘤细胞的侵袭性，阻止了肿瘤细胞中侵袭伪足的成熟，并降低了侵袭伪足形成进展所需的肌动蛋白聚合速率。所有这些发现共同提供了明确的证据，证明 19 氨基酸肽实际上阻止了转移。

专门研究蛋白质三维结构的 Jordan Chill 教授加入了研究团队，以确定肽如何阻断转移。Chill 教授说：“从抑制肽开发成功药物的过程要求极高，如果不了解肽与其靶标之间的复合物(在本例中为皮质素)的结构视图，几乎不可能完成。”通过核磁共振实验被称为 NOESY，cortactin 蛋白的 881 个原子和肽的 315 个原子中的每一个的位置被确定，创建了结构的三维图片。原子的空间位置是理解强度的秘密蛋白质之间的结合，这对于创造一种能有效阻止这种结合的药物至关重要。为了说明这一点，

Gil-Henn 博士和 Chill 教授现在专注于将这种肽转化为更好的候选药物。正在测试不同的氨基酸序列，以生产一种产品，该产品将在 cortactin 的靶位点提供更强、更特异的结合。特异性至关重要，因为 cortactin 中发生结合的位点(称为 SH3)与其他蛋白质中的 SH3 位点相似，任何不需要的与另一种蛋白质的结合都可能导致副作用。

细胞生物学(发现这两种蛋白质并表明我们可以有效地阻止转移)和结构生物学(向我们提供这种结合事件的方式和原因)的结合使科学以前所未有的方式接近于对抗乳腺癌。研究人员希望这一进步将导致抑制转移形成的药物的开发，并将成为可用于提高诊断为浸润性乳腺癌和其他转移性癌症的患者的生存机会和生活质量的治疗方法的一部分。

这项研究由以色列癌症研究基金和以色列癌症协会(Gil-Henn 博士)资助，并获得以色列科学基金会(Gil-Henn 博士和 Chill 教授)的资助。