Slit2信号刺激尤文肉瘤生长

尤文肉瘤是由 EWS::ETS 融合驱动的儿童骨和软组织癌症，最常见的是 EWS::FLI1。由于目前的细胞毒性化疗并没有改善转移性或复发性尤文肉瘤病例的存活率，因此需要新的和更有效的靶向治疗。虽然 EWS::FLI1 是尤文肉瘤的主要驱动因素，但 EWS::FLI1 一直难以成为目标。

“一种有前途的替代方法是识别和瞄准由 EWS::FLI1 创建的分子漏洞。”

在最近的这项研究中，德克萨斯大学健康科学中心的研究人员Kruthi Suvarna、Panneerselvam Jayabal、Xiuye​​ Ma和Yuzuru Shiio报告说，EWS::FLI1 诱导 Slit2 的表达，Slit2 是与轴突导向有关的 Roundabout (Robo) 受体的配体以及其他多种发育过程。

“使用分泌蛋白质组学，我们发现 EWS::FLI1 诱导 Slit2 的表达。我们证明 EWS::FLI1 与 Slit2 的基因启动子结合并激活其表达。”

EWS::FLI1 与 Slit2 基因启动子结合并刺激 Slit2 的表达。Slit2 使 cdc42 失活并稳定 BAF 染色质重塑复合物，增强 EWS::FLI1 转录输出。Slit2 的沉默强烈抑制了尤文肉瘤细胞的贴壁依赖性和贴壁依赖性生长。Slit2 受体 Robo1 和 Robo2 的沉默也抑制了尤文肉瘤的生长。他们的结果揭示了 Slit2 信号在刺激尤文肉瘤生长中的新作用，并表明该通路可以作为治疗靶点。

“尤文肉瘤对 Slit2 信号的依赖为治疗靶向提供了极好的机会。虽然 Slit – Robo 信号的药理学抑制剂尚不可用，但放射性标记的抗 Robo1 单克隆抗体已被证明可以抑制肝细胞癌细胞 [28] 和小细胞肺癌细胞 [29] 的异种移植肿瘤生长，这表明它是以 Slit – Robo 通路为目标是可行的。治疗靶向 Slit2 - Robo1/2 信号单独或与 NELL2 - Robo3 信号联合用于尤文肉瘤需要进一步研究。”