在酵母中成功生物合成强效抗癌药物长春碱的前体

预计人类与癌症的斗争将持续数年。全球科学家不断发明新的合成方法，以快速高效地生产抗癌药物。然而，由于其复杂的三维结构，化学合成一种如此强大的抗癌药物——长春碱——带来了重大挑战。长春花碱是化合物长春花碱和文多灵的异二聚体。

不幸的是，目前可用于大规模生产长春碱的方法既昂贵又不可持续。

最近，由连家章博士和高迪博士领导的中国浙江大学研究团队通过确定长春碱和文多灵(长春花碱的两种药理前体)生物合成的新方法取得了突破。之前已经注意到，这两种前体的生物合成是通过长春花(一种也以其观赏价值而闻名的药用植物)中的31步长反应发生的。

从这项研究中汲取灵感，研究团队对酿酒酵母(通常称为酵母细胞)进行基因工程改造，并利用它们生产文多灵和长春质碱。然后使用文多灵和长春质的化学/生物偶联来获得长春碱。这些发现发表在BioDesignResearch上。

浙江大学化学与生物工程学院首席研究员连博士说：“在具有充足生物合成前体和辅助因子供应的平台菌株的基础上，我们可以成功优化生物合成途径以产生长春花碱和长春花碱。使用摇瓶发酵，我们的工程酵母菌株能够以527.1μg/L和305.1μg/L的滴度分别产生长春花碱和长春花碱，而不会积累可检测量的途径中间体。”

为了修改酵母细胞的基因组，该团队使用了流行的“CRISPR-Cas9”技术，进一步调整该技术以摆脱某些生产瓶颈。例如，引入编码某些关键酶的额外基因拷贝可显着提高长春质碱的总产量，从225.3μg/L提高到527.1μg/L。

同样，当团队意识到tabersonine(一种最终转化为文多灵的反应中间体)的产量低于长春花碱时，他们通过引入编码相关酶的额外基因拷贝迅速消除了这一瓶颈。这将tabersonine的产量从9.0μg/L增加到18.9μg/L。类似的策略被用来增加文多灵的产量。

在讨论这些发现的未来影响时，欣喜若狂的Lian博士补充说：“使用微生物细胞工厂生产长春碱为其大规模和具有成本效益的生产带来了巨大希望。事实上，它可以作为一个代表性的例子在酵母中生产额外有价值的植物产品。”

总之，尽管文多灵和长春质的生物合成涉及酵母细胞工厂中最复杂的途径之一，但研究团队能够通过先进的基因工程和基于合成生物学的方法实现这一目标。