为什么MSK斯隆的研究人员使用斑马鱼来研究癌症相关的炎症通路

在科学领域，提问的方式通常与提问的内容一样重要。

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)斯隆凯特琳研究所细胞生物学家 Philipp Niethammer 博士的 实验室 研究保护我们的身体免受感染的快速炎症机制——但如果它们失控会造成损害。这些机制也可能在某些癌症的预防和发展中发挥作用。

在博士后研究员 Yanan Ma 博士领导的一个项目下 ，该实验室对了解一种称为 5-oxoETE 的炎症脂质特别感兴趣。它很少被研究，因为与脂质相互作用的受体 - OXER1 - 不存在于大鼠和小鼠中，它们约占实验室研究中使用的动物的 95%。

“这意味着使用啮齿动物无法轻易研究这种免疫信号通路的功能，”马博士说。

因此，该实验室转向了一种鲜为人知的研究模型：斑马鱼——一种小型、银色的淡水鱼，属于鲦鱼科。

在这里，马博士分享了更多关于这项研究的信息，该研究于 2023 年 1 月 10 日发表在《 细胞报告》杂志 上，以及它对我们关于炎症的启示。

您的研究试图回答什么问题?

我们的实验室专注于这些炎症机制，这些机制可以保护我们器官和体腔的内壁——比如我们的口腔、肺和胃——免受感染，但如果它们失控，就会造成损害。

这种粘膜炎症的有益和有害影响通常是由一种特殊类型的抗菌白细胞(称为嗜中性粒细胞)的快速积累引起的。我们对引导中性粒细胞在组织中快速积累的分子机制感兴趣，并希望最终利用它们获得治疗益处。

在这项研究中，我们正在研究一种知之甚少的炎症脂质 5-oxoETE 的生理作用。它与中性粒细胞表面的受体分子 OXER1 结合，促进中性粒细胞迁移和聚集。

先前的证据表明 5-oxoETE 在过敏反应引起的气道炎症和中性粒细胞对伤口的反应中发挥作用。但它的核心生理功能一直难以捉摸，因此我们着手更好地了解它们。

虽然 OXER1 存在于人类和大多数大型哺乳动物(如猫和猴子)中，但它在小鼠或大鼠中并不进化保守，而小鼠或大鼠是临床前研究中最受欢迎的动物模型。然而，鱼 确实 有这种受体，因此是一个很好的研究模型。

有趣的是，OXER1 似乎会被某些癌症的突变关闭。但要对这是否或如何影响癌症的发展做出可靠的预测，我们首先需要更好地了解 OXER1 如何在更基本的层面上发挥作用。所以我们设置了实验，在斑马鱼模型中研究它。

你的发现是什么?与癌症的潜在相关性是什么?

当我们用一种叫做铜绿假单胞菌的细菌感染斑马鱼的耳朵时 ，我们发现 5-oxoETE 和 OXER1 都开始产生——这两种信号都在帮助鱼抵抗感染方面发挥着关键作用。(是的，鱼有耳朵!)

当我们操纵斑马鱼幼虫使其缺乏功能性 OXER1 时，它们经常死于感染——可能是因为中性粒细胞无法聚集到感染部位。

总之，我们的研究将 5-oxoETE/OXER1 通路确定为重要的免疫通路。

由于 OXER1 在某些类型的肿瘤中失活，它可能在预防某些癌症方面发挥作用——这可能与我们在研究中证明的 OXER1 在炎症和免疫监视中的作用有关。我们将在未来的研究中测试这个想法。

你的发现有什么意义?

将 5-oxoETE/OXER1 确定为重要的免疫通路可能会为我们指明新的治疗方法。

此外，我们的工作强调了斑马鱼作为研究模型的一个重要但鲜为人知的优势。在最坏的情况下，仅依靠小鼠或大鼠或任何单一物种对人类疾病机制做出假设可能会误导或延迟临床前研究。

没有一个动物模型是完美的。他们都有长处和短处。在生物医学研究中——就像在自然界中一样——多样性很重要。在 Sloan Kettering Institute 以及更广泛的 MSK 斯隆，我们拥有广泛的不同物种组合来回答不同的研究问题。

尽管人类与鱼类的进化距离总体上大于人类与啮齿动物的进化距离，但遗传差异的分布并不均匀。一些人类生物学在啮齿动物中比在鱼类中保存得更好，我们的研究强调了相反的情况也可能成立。除了 OXER1之外，还有大约 150 种其他斑马鱼基因存在于人类体内，但在小鼠或大鼠中没有明确的对应基因。

换句话说，使用斑马鱼作为阐明人类疾病机制的工具仍有许多未开发的潜力。