与炎症性疾病有关的RNA编辑缺陷

F转录后，RNA分子可以进行修饰。例如，可以插入、删除或改变核苷酸。新研究表明，最常见的编辑之一是在双链RNA中将核苷酸腺苷转化为肌苷，这在炎症性疾病的发作中起着重要作用。周三(8月3日)发表在《自然》杂志上的一项研究表明，抑制这种特定修饰的基因变异与自身免疫和免疫介导的炎症性疾病(如牛皮癣、炎症性肠病和1型糖尿病)的风险增加有关。作者提出，一种传感器蛋白可能会将这些编辑较少的RNA误认为是外来分子，从而引发炎症反应。

“我认为这确实是一个重大突破，”捷克共和国马萨里克大学中欧理工学院的分子生物学家MaryA.O'Connell说，她没有参与这项研究，但之前曾与一些研究人员合作过作者。她补充说，与基因表达或剪接相比，她发现RNA编辑对于炎症性疾病的重要性“非常惊人”。

腺苷向肌苷的转化由作用于RNA(ADAR)酶的腺苷脱氨酶催化。通过与双链RNA结合并转化选定的核苷酸，该酶会改变RNA中的碱基配对，从而也改变其构象。2015年，科学家证明了这一过程对健康的重要性：携带缺陷ADAR的突变小鼠在出生前死亡。然而，通过删除另一种蛋白质MDA5可以防止致命的结果，MDA5是一种警惕的分子，可通过其双链RNA识别外来入侵者并引发炎症反应。这些先前的发现表明，ADAR依赖性RNA将腺苷编辑为肌苷对于避免引起MDA5的注意是必要的。

随后的研究发现，影响ADAR编辑能力或增加MDA5传感器灵敏度的突变可导致人类罕见的自身免疫性疾病，例如Aicardi-Goutières综合征和其他神经系统疾病。然而，这些突变“非常罕见”，斯坦福大学遗传学家JinBillyLi说，他是这项新研究以及2015年论文背后的研究人员之一。但他说他和他的同事们想知道，“这些可能没有被正确编辑的双链RNA中的许多会发生什么?”——难道不是由于这些已知的蛋白质突变导致的编辑缺陷导致了更常见的疾病吗?

为了验证他们的假设，李和他的同事们首先确定了影响RNA编辑的遗传变异。为此，他们分析了取自838名人类捐献者的各种组织的死后样本的基因组和基因表达数据，这些捐献者的信息存储在基因型组织表达(GTEx)目录中。对这些变体的计算分析表明它们会影响ADAR和RNA之间的结合强度。接下来，该团队评估了这些变异是否在先前在全基因组关联研究中与某些疾病风险增加相关的基因组区域中显着丰富。

这样做表明，与减少RNA编辑相关的遗传变异在以前与多种自身免疫或免疫相关疾病(如狼疮、多发性硬化症和冠状动脉疾病)相关的变异中很常见。与影响基因表达或剪接的变异相比，影响RNA编辑的变异似乎与这些疾病有更强的关联，后者也与免疫相关疾病有关。此外，RNA编辑变体的影响具有明显的方向性：它们与编辑水平的降低而非增加相关，从而强化了缺乏ADAR介导的编辑对人体健康有害的观点。

费城儿童医院的计算生物学家YiXing说，作者的主要成就是在RNA编辑变异与免疫相关和常见的炎症性疾病之间建立了联系，他没有参与这项研究。但除此之外，他们还提供了“一种非常有趣的机制”来解释这种联系，他说。

O'Connell补充说，这些发现在未来可能具有重要的临床意义。她说，如果我们现在知道RNA编辑很重要，那么开发RNA编辑水平的临床测试就不会那么困难了。她指出，根据此类信息了解某人的脆弱性可能有助于临床医生预防或控制炎症。

李是生物技术公司AIRNABio的联合创始人，东方日升的顾问，并为预测双链RNA负荷的方法申请了专利，他说这些发现表明“对于一部分患者来说，炎症可能受到许多双链RNA编辑不足的驱动。”他补充说，他和他的同事现在正试图确定是否有可能“抑制这种双链RNA传感通路”，从而治疗这些常见疾病。