与人类和尼安德特人大脑差异相关的突变

研究人员说，与尼安德特人相比，蛋白质中的单个氨基酸取代会导致人类额叶中神经元的产生增加——这一微小的差异可能赋予我们物种认知优势。

乙尽管现代人类与我们远古的尼安德特人表亲高度相似，但我们之间存在一些关键差异——最显着的是，额叶中神经元更多。现在，研究人员已经确定了一种可能的遗传触发因素，该触发因素导致该大脑区域神经元生成增加，这与更高水平的认知以及冲动控制和情绪调节有关：这种突变最终会改变成为神经元的细胞的新陈代谢。

昨天(9月8日)发表在《科学》杂志上的这项研究发现，编码转酮醇酶样蛋白1(TKTL1)的基因的现代人和古代尼安德特人版本仅相差一个碱基对。TKTL1中的那个点突变意味着该蛋白质的尼安德特人版本具有赖氨酸，而现代人类版本具有精氨酸。在对胎儿人类新皮层组织、小鼠和雪貂模型以及工程化的人脑类器官进行实验后，该研究背后的研究人员得出结论，突变基因的行为可以解释人类大脑中富含神经元的现象，并可能表明人类比尼安德特人拥有更高的智力。

加州大学圣地亚哥分校的神经进化研究员CarolMarchetto说，这项研究是独一无二的，而且执行得特别好，他没有参与这项研究。“令人惊奇的是，只需一个氨基酸替换就能产生很大的变化。...当这种情况发生时，我发现它真的很迷人。我们甚至不是在谈论敲除或击倒该基因。”

实验共同表明，TKTL1中单独的赖氨酸至精氨酸取代导致基底放射状神经胶质细胞的产生增加——神经祖细胞在胚胎发育过程中不对称地分裂以产生更多的自身以及大部分的神经祖细胞。额叶中的神经元。拥有更多的神经胶质反过来会导致该区域发育更多的神经元。虽然周围没有任何尼安德特人可以招募进行认知测试，但专家告诉科学家，现代人类大脑中神经元数量的增加可能表明我们的亚种发展了更强的认知能力，尽管人类和尼安德特人的相对智力存在很大争议.

该研究的合著者、德国马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的神经科学家AnnelinePinson解释说，他们依赖于尼安德特人的现有基因组数据。维兰德·赫特纳(WielandHuttner)在Pinson所在的实验室工作，他解释说，他们专注于TKTL1，因为已知它在神经祖细胞中表达，该实验室有研究历史。

“因为我们不可能拥有尼安德特人的大脑，所以研究它的方法是研究[两者]之间氨基酸组成的差异，”Huttner说。

称为基底放射状胶质细胞的脑细胞的显微镜图像，染成粉红色

分裂的基底放射状神经胶质细胞的显微镜照片，这是一种在大脑发育过程中产生神经元的祖细胞类型

PINSON等人，科学2022/MPI-CBG

例如，该实验室之前发现人类和尼安德特人在另一个名为ARHGAP11B的基因中有一个点突变，当引入非人类灵长类动物时，它会增加新皮质的大小和大脑折叠，这可能解释了为什么人类的大脑比其他猿类更大。在当前的研究中，Pinson设计了几个实验来探索TKTL1的整体功能以及赖氨酸到精氨酸取代的影响。

从胚胎小鼠开始，该团队诱导了两种形式的TKTL1的过度表达，并在四天后分析了结果。“这是我们第一次看到大量基底放射状神经胶质细胞的地方——但在尼安德特人版本中却没有，”平森说。该团队随后对雪貂进行了相同的测试，雪貂的大脑更像灵长类动物，因为它们有褶皱，并且“开始时有更多的基底放射状神经胶质细胞，”她补充道。再一次，人类版本的基因在祖细胞中产生了更大的增加，与给予尼安德特人版本和对照的雪貂相比，这反过来导致神经发生增强。

参见“现代人类基因组中的尼安德特人DNA并不沉默”

该团队随后在人体组织上进行了实验，对胎儿人类新皮层组织进行了离体敲除实验，在组织培养三天之前使用CRISPR-Cas9破坏TKTL1表达。基因编辑组织的祖细胞丰度减少，进一步阐明了人类基因在神经发生中的作用。最后，该团队设计了人脑类器官来表达人类或尼安德特人版本的基因，确保两者之间没有其他差异。

“这是一种以非常有针对性的方式观察单个基因和单个变化的美妙方法，”剑桥大学神经科学家MadelineLancaster说，她没有参与这项研究。

请参阅“基因编辑的类器官探索​​尼安德特人的大脑功能”

与动物模型一样，表达人类基因的类器官产生了更多的基底放射状神经胶质细胞和更多的神经元，加强了突变与人类神经发生增加之间的因果关系。然而，数据表明，一些测量的影响是微妙的，兰卡斯特说这“与我们的预期相符”，并补充说“尼安德特人实际上非常聪明。...我们与他们杂交的事实意味着他们必须具有某种实际上与[人类]相似的智力水平。”

但Lancaster说，尽管如此，微妙的效果仍然是一种效果。“我对这方面的工作量和彻底性印象特别深刻。这种工作需要那种细心和勤奋。我认为这么多不同模型系统的结合确实加强了论点。”

Marchetto说，大量的实验“绝对让我相信，这个单一的氨基酸突变肯定会改变细胞功能”。“我认为考虑到这一点是一个有趣的假设。..可能与大脑大小的变化有关。”

一个基因如何重塑大脑?

这项新研究表明，TKTL1以某种方式参与脑细胞的新陈代谢，特别是涉及神经增殖过程时。然而，其作用的确切代谢途径仍不清楚。“我们并不确切知道什么是下游或上游，”Pinson说。

Lancaster提出，进一步的类器官研究可能有助于在未来揭示这些机制，因为这样做可以让研究人员修补人类和尼安德特人之间不同的其他基因或其他因素，或许可以揭示一个人的行为如何影响另一个人。

Marchetto说，用人类和尼安德特人基因组之间的所有已知变化来设计组织或类器官会很有趣，这将导致最接近古代神经元的近似值。她补充说，单细胞分析探测人类与古代神经元的线粒体活动或生物电输出可能也会揭示其中的一些机制细节。

“研究这些突变的组合效应会很有趣，”Marchetto说。但是，她不想贬低这些新发现，她补充说：“我认为研究单个基因非常重要。...他们在这方面做得很好。这绝对是该领域的一项重要发现。”